王煜文綜述 石長斌審校

Chiari畸形Ⅰ型（Chiari malformation typeⅠ，CM-Ⅰ）是一種小腦扁桃體通過枕大孔疝出至椎管的先天性發(fā)育異常，分為家族性和散發(fā)性[1]。CM-Ⅰ的發(fā)病率在0.56 %～1%，其中兒童發(fā)病率在0.6 %～1%。由于CM-Ⅰ在病理生理、臨床表現(xiàn)和治療反應上表現(xiàn)出很大的異質性，而且，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，因此，很難單純通過臨床表現(xiàn)進行診斷，目前CM-Ⅰ的檢查手段極為有限，極易誤診。本文對CM-Ⅰ臨床表現(xiàn)研究的新進展做一綜述。

1 遺傳學特征

CM-Ⅰ的遺傳學機制不明。目前，已知的致病基因是位于15號染色體上的纖維蛋白1和9號染色體上的一個位點[2]。其他潛在的致病基因位點包括Ras-MAPK和PI3-AKT通路的組成部分[3，4]。目前，針對家族性CM-Ⅰ的研究較少，且臨床表型與基因型的關系尚不明確[1]。但研究顯示，CM-Ⅰ具有明顯的家族聚集性，且與散發(fā)性相比，家族性病人虛弱以及注意力集中困難的發(fā)生率更高，原因尚不清楚[5]。攜帶CM-Ⅰ基因的親屬，甚至是同卵雙胞胎是否會更有可能出現(xiàn)類似的臨床癥狀，可能是一個新的研究方向。

2 影像學檢查

2.1 CT CT對CM-Ⅰ診斷的準確率不高，主要用于檢查是否存在顱頸交界區(qū)骨結構異常，并提示是否需要進行枕頸融合或腦干腹側減壓[6]。

2.2 MRI

2.2.1 常規(guī)MRI MRI是CM-Ⅰ診斷的金標準，可以評估CM-Ⅰ病人脊髓受壓程度并顯示髓內水腫，但單純通過小腦扁桃體疝出無法解釋CM-Ⅰ嚴重的臨床癥狀[7]。Seaman等[8]應用常規(guī)MRI對CM-Ⅰ進行第四腦室體積與臨床癥狀嚴重程度的相關性分析，發(fā)現(xiàn)第四腦室體積增大與臨床癥狀的嚴重程度存在相關性。該研究首次發(fā)現(xiàn)CM-Ⅰ存在第四腦室結構改變，并且填補了影像學結果與臨床癥狀相關性研究的空白，指出了未來可能的研究方向，例如為研究發(fā)病機制拓展了新思路、出現(xiàn)哪些臨床癥狀更適合外科干預、找到其他的影像學評估標準，以期進一步進行個體化管理。

2.2.2 特殊序列MRI目前，先進的MRI技術，如相位對比MRI（phase-contrast MRI，PC-MRI）和彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI），是研究CM-Ⅰ復雜的臨床癥狀和病理生理機制的重要手段。PCMRI研究的是動態(tài)過程，而非靜態(tài)解剖學特征。目前，多項研究顯示CM-Ⅰ的臨床表現(xiàn)與術后癥狀的改善與腦脊液動力學改變相關[9]。DTI可用于定性和定量測量腦疾病中白質結構微觀完整性和功能障礙[10]。目前，多項研究證實，通過DTI技術將CM-Ⅰ與健康人群進行對比，發(fā)現(xiàn)CM-Ⅰ腦干和脊髓空洞水平的各向異性、軸向擴散系數(shù)等與健康人不同，這些參數(shù)的變化與神經(jīng)癥狀、小腦扁桃體疝出的程度以及脊髓空洞的大小具有相關性，并且在手術減壓后接近對照組水平[11，12]。DTI彌補了常規(guī)MRI識別早期脊髓損傷靈敏度較低、難以對脊髓損傷的微結構進行識別的缺陷，有助于量化CM-Ⅰ腦內白質區(qū)的組織學改變，并可能前瞻性地預測CM-Ⅰ術后臨床癥狀的改善程度。

2.3 其他檢查方法 近年來，單光子發(fā)射計算機斷層掃描以及質子位移化學成像，也被用來評估與顱內壓力變化相關的疾病。研究發(fā)現(xiàn)，當有顱內損傷時，乳酸峰值升高，因此，或許可通過研究CM-Ⅰ小腦和腦干微結構改變，進而對臨床癥狀進行分析。展望未來，這些先進的影像學技術很有可能列入CM-Ⅰ術前評估和術后管理的指南。

3 臨床表現(xiàn)

CM-Ⅰ的主要臨床表現(xiàn)包括頸枕疼痛、頭暈、耳鳴、惡心和眼震等，這些癥狀是由于腦脊液循環(huán)受阻、腦干及小腦（包括顱神經(jīng)）受壓迫導致功能障礙所致。

3.1 腦脊液循環(huán)受阻 由Valsalva動作引發(fā)的頭痛屬于腦脊液循環(huán)受阻相關的癥狀，是成年病人最常見的臨床癥狀[7]，原因可能是腦脊液通路阻塞，導致顱內壓一過性升高引起的。

3.2 腦干功能障礙 兒童病人最常見的臨床癥狀是中樞性睡眠呼吸暫?；蛭桂B(yǎng)困難[13]。這可能是因為難以對兒童進行頭痛的評估和定位，導致患兒在出現(xiàn)嚴重神經(jīng)功能障礙時才被予以重視。而成人多表現(xiàn)為聲音嘶啞或吞咽困難。

此外，由外傷誘發(fā)的急性CM-Ⅰ發(fā)作，也表現(xiàn)為腦干及脊髓功能障礙[14]。對急性CM-Ⅰ的臨床隨訪顯示，存活病人的預后良好，大多數(shù)病人的臨床癥狀在術后得到顯著緩解，甚至完全消失[14，15]。雖然目前針對CM-Ⅰ的大樣本研究中尚無猝死或急性神經(jīng)惡化的事件報告，但是臨床上仍需提高警惕。

3.3 脊髓空洞癥 根據(jù)文獻報道，脊髓空洞癥是與CM-Ⅰ相關的最常見的病理改變。但在小于3歲的兒童病人中相對罕見，在3歲及以上的兒童中更為常見。這可能是因為空洞需要時間發(fā)展，且其相關癥狀出現(xiàn)的相對較晚。脊髓空洞癥最常見的臨床表現(xiàn)為痛溫覺障礙，兒童病人還表現(xiàn)為左側脊柱側凸和單曲[16]。這一癥狀在有CM-Ⅰ家族史的兒童中發(fā)生率高達3%。目前，對青少年的篩查建議僅針對特發(fā)性脊柱側凸，還沒有針對CM-Ⅰ脊柱側凸的指南。因此，未來在患有脊柱側凸的兒童的診療中，應當有意識地完善影像學檢查，避免脊髓空洞的漏診。

3.4 神經(jīng)心理功能障礙 最近的研究表明，小腦除了參與運動的協(xié)調外，還可能參與高級認知和情感任務[17]。因此，針對CM-Ⅰ神經(jīng)心理功能障礙的研究成為熱點。有學者對青少年進行調查發(fā)現(xiàn)，約1/3的病人存在執(zhí)行功能障礙，并隨后提出青少年病人中診斷出精神障礙的頻率變得越來越高[17～21]，智力低下和發(fā)育遲緩也可能與CM-Ⅰ有關[21]。

盡管早有研究表明手術減壓前后CM-Ⅰ的神經(jīng)心理功能障礙表現(xiàn)與健康人不同[19，20]，但是直到2020年，Almotairi等[22]才首次對手術干預后神經(jīng)心理功能障礙表現(xiàn)的變化進行了研究，結果顯示手術不僅改善了神經(jīng)心理功能障礙，還提升了病人的生活質量。

CM-Ⅰ病人最突出的神經(jīng)心理功能障礙是視覺和空間領域的認知缺陷，其次是繼發(fā)于小腦功能障礙的語言障礙[23]。有學者發(fā)現(xiàn)，在控制了焦慮-抑郁癥狀的影響后，CM-Ⅰ病人仍然存在認知功能障礙，視覺空間分析能力更差，社會認知功能降低[23～25]。

目前，尚沒有足夠的證據(jù)能夠解釋CM-Ⅰ如何引起神經(jīng)心理功能障礙，未來的研究應當聚焦于闡明CM-Ⅰ的小腦解剖及影像學改變和神經(jīng)心理功能障礙之間的關系。通過定義一些經(jīng)過適當設計的臨床試驗或者經(jīng)過驗證的神經(jīng)心理功能測試，以解決一些最基本的問題，譬如CM-Ⅰ病人的神經(jīng)心理功能障礙與顱后窩壓迫是否存在相關性。

4 未來的展望

目前，CM-Ⅰ的關注焦點是手術方式的選擇和比較，而忽視了對于臨床癥狀的研究。事實上，臨床癥狀的研究對于CM-Ⅰ的治療有著重要的意義。有研究顯示，入院時伴有頭痛和腦積水的CM-Ⅰ病人住院時間顯著延長[26]。目前，對于CM-Ⅰ臨床癥狀產(chǎn)生的機制以及臨床評估的研究才剛剛起步，DTI等先進的影像學技術或許可以為研究顱內不同腦區(qū)的微結構異常與CM-Ⅰ病人神經(jīng)心理功能障礙的關系方面提供更多的支持。Luciano等[27]報道的“通用數(shù)據(jù)元素”項目的目標就是采用一種更加標準化的CM-Ⅰ的研究方法，以便進行臨床研究的試驗設計、數(shù)據(jù)共享、回顧性分析以及全球研究人員之間一致的數(shù)據(jù)共享。相信隨著基礎研究的不斷深入以及新技術的普遍應用，對于CM-Ⅰ的臨床表現(xiàn)的認知會不斷加深，而這對于CM-Ⅰ的研究有著重要的臨床指導意義。