李暢綜述 欒天竹審校

近些年，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的發(fā)病率持續(xù)上升，據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會預測，到2045年，全球將有6.93億成年人患有糖尿病(DM)[1]，T2DM占大部分，DM是目前臨床常見的心力衰竭病因之一。射血分數(shù)保留性心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)是一類異質性較大的綜合征，有多種臨床表型，將患者分類為表型同質亞群可以促進更好的個體化治療與管理。30%～40%的HFpEF患者合并DM，但臨床對這一人群的特征和臨床結局了解并不充分。大量的臨床和流行病學數(shù)據(jù)表明二者之間有著密切的聯(lián)系，現(xiàn)針對在T2DM背景下驅動的HFpEF進行綜述。

1 2型糖尿病相關HFpEF的病理生理機制

在Paulus描述的HFpEF中強調了糖尿病HFpEF患者由于其共病負擔和某種獨特的病理生理學而處于特別高的風險中[2]，但其確切的作用機制仍存在爭議，可能有以下病理生理機制。

1.1 代謝改變 胰島素抵抗和高血糖是T2DM的中心代謝改變。胰島素抵抗會促進游離脂肪酸(FFA)的釋放，糖尿病患者的心臟表現(xiàn)出代謝不活躍，利用葡萄糖作為能量底物的能力下降，心肌細胞會降低葡萄糖轉運蛋白的表達和對葡萄糖的攝取，促進心肌細胞對FFA的利用，這可產生神經(jīng)酰胺等有毒的脂質中間體、增加活性氧種類，導致線粒體功能障礙、氧化應激和細胞凋亡[3]，形成心室重構。由于心肌細胞抑制葡萄糖的攝取，并迫使心臟僅依靠FFA氧化來維持正常的ATP水平，但是FFA氧化生成ATP所需的氧氣要比從葡萄糖代謝中獲取的氧氣多約50%，在心力衰竭患者交感神經(jīng)激活的情況下，增加的氧氣需求則會進一步增加新陳代謝的需求，因此，心臟雖富含底物FFA，但ATP生成仍不能滿足需求，形成惡性循環(huán)，而能量產生不足，首先影響到心臟的舒張功能。

持續(xù)的高血糖會增加間質蛋白的糖基化，糖基化反應形成的Amadori產物與蛋白質的氨基共價結合，形成蛋白質內交聯(lián)并產生晚期糖基化終產物(AGEs)沉積，由此產生的膠原分子交聯(lián)反過來又導致心肌纖維化的增加，進而增加左心室心肌的硬度，降低心臟的順應性。在T2DM小鼠模型中，AGEs阻斷劑可防止心臟舒張功能障礙的發(fā)生，減弱心肌膠原纖維的表達。另外，T2DM患者的高血糖環(huán)境引起鈉—葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2表達上調，導致近端腎小管的鈉吸收增加、降低利尿劑的反應性，造成體液潴留、容量負荷過載，使心臟前負荷增加。在GWTG-HF研究中，HFpEF和DM患者機械通氣和透析/超濾的頻率較高，腎功能較差，這可能提示容量負荷過重較嚴重[4]。

1.2 心肌纖維化 心肌纖維化會逐漸形成心肌肥厚、心肌硬度增加、心室舒張功能障礙，引起HFpEF。Kanagala等[5]對HFpEF受試者進行心臟磁共振檢查發(fā)現(xiàn)，局灶性和彌漫性心肌纖維化均比相同性別和年齡的對照組受試者更為普遍。

1.2.1 腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的激活：RAAS的激活是心肌纖維化形成的重要病理機制。以往研究發(fā)現(xiàn)，高血糖會引起全身性RAAS的活化，T2DM患者心臟局部RAAS活性增加，導致心臟成纖維細胞的促纖維化程序激活，同時促進心肌細胞的功能異常。RAAS的激活還通過mTOR S6K1信號轉導途徑誘導全身和心臟胰島素抵抗[6]，而胰島素抵抗又會反作用于RAAS；同時心肌中增強的血管緊張素受體-1和鹽皮質激素受體信號增強了炎性反應，包括白細胞黏附、細胞因子表達和巨噬細胞浸潤的增加[7]。實際上，血管緊張素Ⅱ和醛固酮均通過增加NADPH氧化酶活性直接促使氧化應激。這些異常進一步誘導促纖維化信號通路的激活，導致心臟纖維化、舒張功能障礙和心力衰竭。

1.2.2 轉化生長因子-β(TGF-β)及其信號通路增加：TGF-β作為一種多效性介質，是纖維化相關信號通路的關鍵調節(jié)因子。高血糖可增加TGF-β基因的轉錄，因此導致TGF-β水平和下游信號傳導(Smad依賴性和Smad非依賴性)的增加[8]。TGF-β可激活成纖維細胞并促進細胞外基質的產生，活化的TGF-β/Smad信號通路促進心臟成纖維細胞分化為肌成纖維細胞，促進膠原纖維的過度沉積[9]，抑制TGF-β1/Smad信號通路可顯著減輕心肌肥大和纖維化[10]。在T2DM小鼠模型中，Smad蛋白家族中Smad3的整體缺失可減少心臟纖維化并改善心肌順應性[11]。

1.2.3 microRNAs(miRNA)的變化：在T2DM小鼠的心肌模型中，發(fā)現(xiàn)多個miRNA參與纖維化的發(fā)生發(fā)展，在心肌纖維化中起著關鍵作用[12]。實驗發(fā)現(xiàn)[13]，miR-21通過激活TGF-β/Smad通路成為心臟成纖維細胞活化的重要介質，并且在動物模型中過表達會誘導纖維化，減少miR-21的轉錄可減輕壓力超負荷引起的纖維化并減輕心功能障礙。在T2DM小鼠模型中，敲除miR-451可減輕心肌纖維化并改善了心臟功能[14]。其他miRNA的變化在心肌纖維化中也起著重要作用，上調miR-29、miR-30、miR-133、miR-203抑制心肌纖維化[15-17]，上調miR-208a、下調miR-155促進心肌纖維化[18-19]。

1.3 內皮功能損傷和冠狀動脈微血管障礙 一氧化氮(NO)是哺乳動物細胞中一種重要的信號分子，其NO—可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)—環(huán)鳥苷酸(cGMP)通路參與調控內皮細胞松弛等生理過程。在T2DM患者中，活化的內皮細胞通過一氧化氮合酶(eNOS)解耦聯(lián)而降低NO水平。研究發(fā)現(xiàn)，在HFpEF患者左心室心肌中發(fā)現(xiàn)NO依賴性信號傳導減少，同時觀察到微血管炎性內皮細胞激活、高氧化應激、eNOS解耦聯(lián)和cGMP-PKG信號傳導受損[20]；此外，內皮細胞向心肌細胞發(fā)出的NO依賴信號傳導減少可能導致HFpEF患者心肌細胞高度僵硬，還需要進一步的研究來證實。

在胰島素抵抗情況下，心外膜組織中脂肪擴張，導致巨噬細胞浸潤的旁分泌增加和促炎細胞因子的釋放，高糖環(huán)境下可刺激腫瘤壞死因子-α、白介素-6等炎性細胞因子的釋放和炎性反應的加劇，誘導全身慢性低度炎性反應[21]。慢性炎性反應可能造成血管內皮細胞功能損傷或紊亂，導致冠狀動脈微血管舒縮異常、側支循環(huán)生成受阻和毛細血管密度降低，氧氣輸送減少，介導心室重構和肥厚，增加HFpEF患者心室硬度，冠狀動脈微血管密度的降低亦可能通過應激損害氧的輸送，限制左心室的舒張功能儲備而導致心肌舒張功能障礙。

2 糖尿病對HFpEF的影響及預后

DM是心血管疾病的一個高危因素，盡管如此，DM在心力衰竭患者中經(jīng)常被忽視，值得注意的是，DM常伴有HFpEF和左心室舒張功能障礙[22-23]。來自HFpEF患者的幾項大型臨床試驗數(shù)據(jù)已用于評估DM對預后的影響，與無DM的患者相比，合并DM的患者年齡更小、容量超負荷體征和癥狀更明顯、生活質量更差、體質量指數(shù)更高、高血壓及缺血性心臟病的發(fā)生率更高、腎功能更差，且有較高水平的內皮素-1、炎性標志物、C-反應蛋白、尿酸、纖維化標志物、半乳糖凝集素-3和Ⅰ型膠原的羧基末端肽[24-26]。DM與較高的全因死亡率、心血管疾病死亡率和非心血管疾病死亡率相關，在對已知的預后變量進行調整后，這些結果的高風險仍然存在，且在RELAX試驗6個月研究期間，即便調整了年齡、NYHA等級和腎小球濾過率，DM仍是因心臟或腎臟疾病原因住院的重要預測指標(HR=4.08，95%CI1.60～10.36，P=0.003)[24-25]。另外，一項針對LVEF>50%心力衰竭患者的大型回顧性研究分析得出，DM與較長的住院時間和30 d全因再住院的可能性增加顯著相關，DM相關的HFpEF院內及出院后發(fā)病率明顯增加[27]。雖然各試驗中HFpEF的定義標準存在差異，但依然能夠反映出一個整體趨勢，與射血分數(shù)降低性心力衰竭(HFrEF)相比，DM對HFpEF具有更高的心血管死亡風險、心力衰竭再入院率和更差的臨床結果[26]。DM對HFpEF的預后有顯著的不利影響。

3 2型糖尿病相關HFpEF的新型藥物治療研究進展

3.1 西藥治療 目前還沒有關于2型糖尿病相關HFpEF明顯有效的治療方案。根據(jù)臨床試驗及實驗研究結果顯示，鈉—葡萄糖共轉蛋白2抑制劑、血管緊張素受體—腦啡肽酶抑制劑、可溶性鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑等新型藥物可能成為這類患者的“靶點藥物”。

3.1.1 鈉—葡萄糖共轉蛋白2抑制劑(SGLT2i)： 最初是作為抗高血糖藥物開發(fā)的，主要作用是阻止葡萄糖和鈉在腎近曲小管的再吸收，從而降低血糖水平，此外還具有廣泛的生物學作用，包括抑制心臟炎性反應和纖維化、減少心外膜脂肪積累，以及拮抗鈉潴留降低容量超負荷和改善腎小球功能的作用，使其能夠干預HFpEF的主要病理生理紊亂。SGLT2i在T2DM小鼠實驗模型中發(fā)揮了改善心室舒張功能和心肌纖維化等作用，且在大規(guī)模試驗中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可降低T2DM患者發(fā)生嚴重心力衰竭事件的風險，而這類患者可能更傾向于發(fā)展為HFpEF[28-31]。坎格列凈降低了T2DM和高心血管風險患者心力衰竭事件的總體風險，對HFrEF和HFpEF事件的影響沒有明顯差別，并在3個月內改善T2DM患者的左心室舒張功能[32]，這可能為HFpEF患者帶來一些希望，因為此前沒有任何干預被證明對HFpEF患者具有明顯的臨床益處。此外，EMPEROR-Preserved試驗正在進行，納入5 750例伴或不伴DM的HFpEF患者，隨機接受安慰劑或恩格列凈，該項試驗主要旨在評估恩格列凈對HFpEF患者心血管死亡或因心力衰竭住院風險的影響，以確定該藥是否能對HFpEF的病程產生有意義的影響，試驗結果備受期待[33]。SGLT2i可能是T2DM患者預防HFpEF和改善HFpEF結局的一種有前途的策略[34]。

3.1.2 血管緊張素受體—腦啡肽酶抑制劑(ARNI)：其代表藥物沙庫巴曲纈沙坦，在PARAGON-HF試驗最新結果表明，沙庫巴曲纈沙坦使HFpEF(LVEF≥45%)患者NT-proBNP降低19%(P<0.001)，因HF事件住院后在高風險窗口內啟動應用沙庫巴曲纈沙坦，相較于纈沙坦有更大的相對和絕對益處[35-36]。另外，在最新公布的ISH2020高血壓指南中指出，ARNI可替代ACEI或ARB用于高血壓人群中HFpEF的治療，體現(xiàn)出ARNI在治療HFpEF中的優(yōu)勢。ARNI的應用亦可顯著增強外周胰島素敏感性[37]，目前尚未有關于ARNI用于HFpEF合并T2DM獨立分組試驗的報道，在未來研究中，T2DM可作為HFpEF的一個亞群來探索ARNI在其中的應用。

3.1.3 可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)刺激劑：維拉西胍可增強NO-sGC-cGMP通路，不依賴于NO而直接激活sGC,以調節(jié)cGMP水平;同時還可與NO產生協(xié)同作用，是慢性心力衰竭治療的新靶點，最新公布的VICTORORIA試驗顯示，其較安慰劑可顯著降低心血管死亡及心力衰竭住院率[38]。在SOCRATES-PRESERVED臨床試驗中，為期12周的維拉西胍治療改善了HFpEF患者的生活質量，但NT-proBNP和左心房容積未見明顯改變[39]。維拉西胍對HFpEF患者的影響值得進一步研究，可能需要更高劑量、更長隨訪時間和更多終點納入分析。

3.2 中醫(yī)藥治療 郭衍楷等[40]認為中西藥物聯(lián)合治療可能成為又一治療策略，常規(guī)西藥治療基礎上加載中藥治療，可降低HFpEF患者的NT-proBNP水平、增加6 min步行距離、提升臨床療效，但能否確切地改善患者遠期預后仍需要更多的臨床研究。

4 小結與展望

HFpEF的診斷至關重要，目前尚無明確的治療方案，鑒于HFpEF的異質性，未來探索這種特定表型共患病是一種趨勢。T2DM與HFpEF密切相關，理解二者的關系對于尋找新的治療方式及對這類患者的臨床管理有重大意義。迄今為止，T2DM相關HFpEF的病理生理機制尚未明確，隨著對潛在病理生理機制的深入研究，針對靶點進行探索，為T2DM相關HFpEF患者提供一套更合理有效的治療方案，以期提高患者生活質量，改善預后并降低住院率及病死率。