尹美娜，張東風(fēng)，劉福娟

男，9歲，主因關(guān)節(jié)疼痛6周入院。6周前患兒雙膝關(guān)節(jié)疼痛，伴晨僵，無腫脹，家長未重視。4周前出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39.5℃，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查血WBC 14.5×109/L，紅細(xì)胞沉降率52 mm/h，給予“阿莫西林克拉維酸鉀”靜脈滴注，治療3 d，患兒體溫正常，膝關(guān)節(jié)疼痛加重。1周前患兒雙膝關(guān)節(jié)腫痛。2 d前出現(xiàn)雙肘關(guān)節(jié)腫痛活動(dòng)受限。關(guān)節(jié)超聲：雙側(cè)膝關(guān)節(jié)髕上囊滑膜增厚，左側(cè)膝關(guān)節(jié)髕上囊積液，雙腕關(guān)節(jié)背伸肌腱局部腱鞘稍增厚；包繞左肘關(guān)節(jié)周圍滑膜增厚，右肘關(guān)節(jié)少量積液?；純旱?胎第2產(chǎn)，出生體質(zhì)量3.0 kg。既往反復(fù)口腔潰瘍病史(每年發(fā)病5～6次)，疼痛感時(shí)輕時(shí)重，自行外用藥物(具體不詳)，持續(xù)3～4 d可愈合。近1年患兒肛周反復(fù)潰瘍，外用藥膏(具體不詳)，3～5 d好轉(zhuǎn)，無外生殖器潰瘍，大便3～5次/天，外觀正常，患兒母親有反復(fù)口腔潰瘍病史，未就醫(yī)。體格檢查：T 37.3℃，P 98次/min，R 22次/min，BP 106/60 mmHg，身高128 cm,體質(zhì)量22 kg，BMI 13.4 kg/m2。頸部及腹股溝觸及數(shù)個(gè)腫大淋巴結(jié)?？诖健⒓状采陨n白，左頰黏膜可見2個(gè)小潰瘍；腹軟，肝肋下1 cm，脾肋下2 cm可觸及，質(zhì)軟邊銳，無壓痛。雙膝、雙腕、雙肘關(guān)節(jié)，屈曲及伸展受限，頸部后仰及左右旋轉(zhuǎn)受限。查血常規(guī)示W(wǎng)BC 10.5×109/L，N 82.1%，Hb 89 g/L，PLT 519×109/L；CRP 88.24 mg/L；便常規(guī)WBC 6～9/HPF，RBC 3～5/HPF；便鈣衛(wèi)蛋白>1 800 μg/g(<200 μg/g)；慢性炎性腸病譜、皮膚針刺試驗(yàn)陰性。紅細(xì)胞沉降率114 mm/h；IgA 5.68 g/L，IgG 16.57 g/L；RF 13×103U/L，肝腎功能、ASO、抗ds-DNA抗體、ANA、CCP、HLA-B27、ANCA均正常。腹部超聲：肝脾大、實(shí)質(zhì)回聲稍增多；升結(jié)腸腸壁增厚，回聲減低并周圍系膜水腫；雙側(cè)腹股溝區(qū)及頸部淋巴結(jié)稍大。骨髓穿刺：粒系比例增高。給予康復(fù)新漱口及萘普生口服。住院期間患兒反復(fù)腹痛，大便次數(shù)多，便培養(yǎng)未見異常；胃腸內(nèi)鏡：多發(fā)性潰瘍，病理示輕度慢性胃炎，輕度慢性腸炎。患兒關(guān)節(jié)疼痛明顯，給予口服塞來昔布，靜脈滴注甲潑尼龍琥珀酸鈉，關(guān)節(jié)疼痛部分緩解，但胃腸道癥狀緩解不明顯，加用生物制劑(英夫利西單抗)。抽取患兒和其父親血液進(jìn)行基因測(cè)序，結(jié)果示患兒TNFAIP3基因exon2～9雜合缺失，HGMD數(shù)據(jù)庫未見文獻(xiàn)報(bào)道?；純焊赣HqPCR結(jié)果提示無變異，由于未收集到患兒母親樣本，未行qPCR驗(yàn)證。診斷為A20單倍劑量不足，與患兒臨床表型一致。經(jīng)治療，患兒關(guān)節(jié)腫痛、腹痛消失，大便次數(shù)正常，口腔潰瘍愈合后出院。隨訪患兒無異常，現(xiàn)定期輸注英夫利昔單抗。

討 論A20單倍劑量不足(haploinsufficiency of A20，HA20)病因不明，為常染色體顯性遺傳, 由腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)蛋白3(tumor necrosis factor α-induced protein 3，TNFAIP3)基因突變導(dǎo)致的一種罕見早發(fā)性自身炎性反應(yīng)及自身免疫性疾病，2016年Zhou等[1]首次報(bào)道。其具有發(fā)病年齡早、有家族性特點(diǎn)，通常認(rèn)為是一種罕見的單基因自身炎性反應(yīng)性疾病(autoinflammatory disease，AID),臨床表現(xiàn)異質(zhì)性強(qiáng)，大部分以早發(fā)口腔、生殖器及胃腸道潰瘍，表現(xiàn)類似白塞病，實(shí)驗(yàn)室檢查無特異性抗原、特異高滴度抗體及致敏T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生[2]，需全外顯子輔助診斷該病。至2019年9月我國報(bào)道HA20病例共13例[3]，大部分HA20患者TNFAIP3基因?yàn)闊o義突變或移碼突變，少部分存在錯(cuò)義突變[4],未見外顯子缺失的報(bào)道，本例患兒以關(guān)節(jié)炎為突出表現(xiàn)，且功能活動(dòng)障礙進(jìn)行性加重，同時(shí)具有HA20最常見的消化系統(tǒng)潰瘍，基因檢測(cè)提示2～9外顯子缺失，有待于臨床進(jìn)一步積累經(jīng)驗(yàn)。結(jié)合HA20的發(fā)病機(jī)制，導(dǎo)致其兼有自身免疫病和自身炎性反應(yīng)性疾病的多種表現(xiàn)。HA20 最為常見的臨床表現(xiàn)為口腔、生殖器潰瘍，周期熱和消化道癥狀，皮疹和關(guān)節(jié)炎有報(bào)道，少部分患者還有肝脾大、眼部受累(葡萄膜炎)等臨床表現(xiàn)，合并橋本甲狀腺炎亦常見。實(shí)驗(yàn)室檢查主要為炎性指標(biāo)(紅細(xì)胞沉降率、CRP等)明顯升高，免疫球蛋白、補(bǔ)體、淋巴細(xì)胞無明顯異常，低至中度自身抗體滴度升高。臨床中若遇到反復(fù)口腔及生殖器潰瘍、假性毛囊炎樣、結(jié)節(jié)性紅斑等皮疹、葡萄膜炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)改變等，應(yīng)注意HA20與白塞病、炎性腸病相鑒別。因HA20起病年齡更早，多有家族史，部分患者可有低滴度的自身抗體陽性、關(guān)節(jié)炎等表現(xiàn)，有家族史的橋本甲狀腺炎也應(yīng)該受到足夠重視，盡快行基因檢測(cè)，明確診斷。

HA20近年逐漸被認(rèn)識(shí)，目前尚無治療規(guī)范，主要采用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及生物制劑。因HA20系A(chǔ)20對(duì)核因子κB通路的負(fù)調(diào)控作用減弱，導(dǎo)致核因子κB通路介導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子表達(dá)增多，糖皮質(zhì)激素治療有效，但不良反應(yīng)需高度重視。免疫抑制劑效果差異大，應(yīng)根據(jù)患者病情、經(jīng)濟(jì)狀況等考慮。

可優(yōu)選新型生物制劑腫瘤壞死因子拮抗劑或IL-1受體拮抗劑，對(duì)抑制全身炎性反應(yīng)有臨床療效[5]。目前HA20的治療仍缺乏臨床經(jīng)驗(yàn)，存在較大的難度，需不斷積累臨床經(jīng)驗(yàn)。