湯影子，劉慧敏，郭建瓊，夏杰

2017年全國(guó)發(fā)熱待查診治專(zhuān)家共識(shí)將不明原因發(fā)熱(fever of unknown origin，F(xiàn)UO)定義為：發(fā)熱時(shí)間持續(xù)3周以上，體溫≥38.3℃，經(jīng)住院詳細(xì)檢查1周后仍不能明確診斷者[1]。已知可引起FUO的病因達(dá)200多種，涉及多學(xué)科、多系統(tǒng)，因缺乏特異性臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查陽(yáng)性結(jié)果，是臨床上常見(jiàn)的疑難病癥。常見(jiàn)引起FUO的病因包括感染性疾病、非感染性炎性疾病、惡性腫瘤性疾病等。在腫瘤性疾病中，淋巴瘤是引起FUO的最主要原因，且往往病程長(zhǎng)、確診比較困難?，F(xiàn)總結(jié)以FUO為主要表現(xiàn)的淋巴瘤患者臨床特征，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 收集2014年1月—2020年11月陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院確診為淋巴瘤的成人FUO患者44例，均符合FUO診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；病理診斷參照2016年世界衛(wèi)生組織提出的淋巴瘤分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[2]。其中男33例，女11例，年齡18～75(45.3±16.1)歲，體質(zhì)量46.1～82.2(61.3±13.7)kg,所有患者均無(wú)家族淋巴瘤病史。

1.2 臨床表現(xiàn) 除發(fā)熱以外，其他常見(jiàn)癥狀包括乏力35例(79.5%)，體質(zhì)量減輕24例(54.6%)，肌肉關(guān)節(jié)痛11例(25.0%)，畏寒寒戰(zhàn)9例(20.5%)，咳嗽咯痰7例(15.9%)，咽痛6例(13.6%)等；最常見(jiàn)的體征為淋巴結(jié)腫大15例(34.1%)，分別位于頸部、鎖骨上、腋窩、腹股溝區(qū)，合并皮疹9例(20.5%)，合并肝脾大7例(15.9%)。

本組患者熱程中位數(shù)為6周(3～90周)，熱程3～4周者13例(29.5%)，5～13周者24例(54.6%)，≥14周者7例(15.9%)；表現(xiàn)為低熱及中等程度發(fā)熱23例(52.3%)，高熱患者21例(47.7%)；熱型分布：稽留熱1例(2.3%)，弛張熱1例(2.3%)，間歇熱3例(6.8%)，不規(guī)則熱39例(88.6%)。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 血常規(guī)檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低16例(36.4%)，血紅蛋白降低14例(31.8%)，血小板降低14例(31.8%)，兩系以上降低15例(34.1%)；腫瘤標(biāo)志物異常15例(34.1%)，主要為CA125及CA199升高；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高28例(63.6%)；總膽紅素升高9例(20.5%)；肌酐水平升高3例(6.8%)；乳酸脫氫酶(LDH)升高26例(59.1%)；鐵蛋白升高18例(40.9%)；降鈣素原(PCT)升高17例(38.6%)；C-反應(yīng)蛋白(CRP)升高29例(65.9%)；紅細(xì)胞沉降率升高29例(65.9%)；血清球蛋白升高20例(45.5%)；EB病毒PCR熒光檢測(cè)陽(yáng)性7例(15.9%)；骨髓涂片見(jiàn)不明分類(lèi)細(xì)胞/淋巴瘤細(xì)胞16例(36.4%)。

1.4 影像學(xué)檢查 所有患者均行18F-脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層顯像/計(jì)算機(jī)體層掃描(PET/CT)，其他常用影像學(xué)檢查包括腹部彩色超聲、心臟彩色超聲、胸腹部CT、磁共振成像、全身骨掃描等。常見(jiàn)的影像學(xué)異常包括脾大25例(56.8%)，肝大20例(45.6%)，縱隔淋巴結(jié)腫大15例(34.1%)，腹腔淋巴結(jié)腫大20例(45.6%)，腹膜后淋巴結(jié)腫大11例(25.0%)，腹腔積液4例(9.1%)，胸腔積液3例(6.8%)等。本組病例PET/CT SUVmax平均值為8.62±4.95，其中2～4者6例(13.6%)，>4～8者21例(47.7%)，>8者17例(38.6%)；攝取值最高的部位分別為淋巴結(jié)25例(56.8%)，脾臟5例(11.4%)，骨骼10例(22.7%)，肝臟2例(4.5%)等。

1.5 病理類(lèi)型 霍奇金淋巴瘤4例(9.1%)，非霍奇金淋巴瘤40例(90.9%)；B細(xì)胞淋巴瘤7例(15.9%)：包括彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤3例(6.8%)，濾泡性B細(xì)胞淋巴瘤2例(4.5%)，伯基特淋巴瘤1例(2.3%)，未分型1例(2.3%)；T/NK細(xì)胞淋巴瘤33例(75.0%)：包括外周T細(xì)胞淋巴瘤10例(22.7%)，血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤6例(13.6%)，ALK陰性的間變性大細(xì)胞淋巴瘤2例(4.5%)，ALK陽(yáng)性的間變性大細(xì)胞淋巴瘤3例(6.8%)，皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤2例(4.5%)，脾臟T細(xì)胞淋巴瘤1例(2.3%)，侵襲性NK細(xì)胞白血病2例(4.5%)，NK細(xì)胞淋巴瘤5例(11.4%)，未分型2例(4.5%)。

1.6 誤診情況 本組病例最終確診與初步診斷不符合者23例(52.3%)，其中初診為結(jié)核病并行診斷性抗結(jié)核治療7例，初診為細(xì)菌感染性發(fā)熱(包括肺部感染、膿毒癥等)并予以廣譜抗生素治療12例，初診為病毒性感染2例，初診為結(jié)締組織病并予以激素治療2例。

1.7 診斷及鑒別診斷 本組患者均經(jīng)過(guò)組織活檢病理診斷確診，13例患者經(jīng)過(guò)骨髓穿刺病理活檢及骨髓免疫組化、染色體檢查等確診，9例通過(guò)淋巴結(jié)穿刺活檢診斷，18例通過(guò)淋巴結(jié)活檢診斷，2例通過(guò)皮膚活檢診斷，1例通過(guò)骨骼活檢診斷，1例通過(guò)肝活檢診斷。主要的鑒別診斷包括膿毒癥、肺部感染、結(jié)締組織病及結(jié)核病。

1.8 治療及預(yù)后 44例患者按照Ann/Arbor分期(Cotswolds修訂)標(biāo)準(zhǔn)，Ⅰ期1例(2.3%)，Ⅱ期2例(4.5%)，Ⅲ期24例(54.6%)，Ⅳ期17例(38.6%)。按照國(guó)際預(yù)后指數(shù)(IPI)分組，中/高危及高危組39例(88.6%)，低危及低/中危組5例(11.4%)。39例患者在住院期間接受聯(lián)合化療，其中15例患者在后續(xù)治療期間死亡；5例患者因病情危重、進(jìn)展迅速，確診后未接受聯(lián)合化療即死亡。

2 討 論

發(fā)熱在臨床上十分常見(jiàn)，且常是首發(fā)甚至是唯一癥狀。在可能引起FUO的腫瘤性疾病中，淋巴瘤是最主要原因[3]。淋巴瘤引起發(fā)熱的原因主要有以下幾方面：(1)腫瘤細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子(如白介素-1、白介素-6、腫瘤壞死因子、干擾素等)作為內(nèi)生致熱源作用于體溫調(diào)節(jié)中樞而引起體溫升高[4]；(2)腫瘤細(xì)胞侵犯骨髓或脾臟，引起全血細(xì)胞減少及免疫缺陷，使各種機(jī)會(huì)性感染增加而發(fā)熱；(3)淋巴瘤細(xì)胞侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)致中樞性發(fā)熱。以FUO為主要表現(xiàn)的淋巴瘤臨床癥狀缺乏特異性，熱型無(wú)規(guī)律，本組44例淋巴瘤患者中39例表現(xiàn)為不規(guī)則熱，從熱型上也難以總結(jié)規(guī)律，可能與使用抗生素、非甾體類(lèi)解熱鎮(zhèn)痛藥及激素等綜合因素有關(guān)。最常見(jiàn)伴隨癥狀為乏力、體質(zhì)量減輕及肌肉關(guān)節(jié)痛，抗感染治療往往不能緩解發(fā)熱及其他伴隨癥狀，但激素及非甾體類(lèi)解熱鎮(zhèn)痛藥有效，這也是淋巴瘤患者被誤診為結(jié)締組織病的重要原因。本組患者最常見(jiàn)體征為淺表淋巴結(jié)腫大、皮疹及肝脾大，合并淺表淋巴結(jié)腫大患者需與淋巴結(jié)結(jié)核、組織壞死性淋巴結(jié)炎等疾病相鑒別。在本組誤診為結(jié)核病的7例患者中，5例合并有淺表淋巴結(jié)腫大，但淋巴結(jié)穿刺活檢未能確診，最后經(jīng)淋巴結(jié)活檢證實(shí)；合并皮疹及肝脾大患者需與結(jié)締組織病、特殊病原體感染(如黑熱病、組織胞漿菌病)相鑒別，通過(guò)骨髓涂片檢查可以初步排除特殊病原體感染。

本組病例常見(jiàn)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常包括血象降低、炎性指標(biāo)升高，淋巴瘤患者血象降低較為常見(jiàn)，如合并噬血細(xì)胞綜合征更提示預(yù)后較差[5-6]。文獻(xiàn)報(bào)道LDH在淋巴瘤早期診斷和預(yù)后判斷中有價(jià)值，而CRP、鐵蛋白及PCT檢測(cè)有助于鑒別感染性與非感染性發(fā)熱[7-11]，但本研究納入病例資料有限，需擴(kuò)大研究以進(jìn)一步探討炎性指標(biāo)在區(qū)分腫瘤性及非腫瘤性FUO患者中的診斷價(jià)值。

FUO患者應(yīng)常規(guī)行骨髓穿刺和活檢，文獻(xiàn)報(bào)道[12]，骨髓檢查可見(jiàn)不明分類(lèi)細(xì)胞患者中伴隨脾大、合并EB病毒感染、診斷為惡性腫瘤者較骨髓未見(jiàn)不明分類(lèi)細(xì)胞患者所占比例更大，而未見(jiàn)不明分類(lèi)細(xì)胞患者多為良性疾病。本組淋巴瘤病例中36.4%患者骨髓涂片可見(jiàn)不明分類(lèi)細(xì)胞/淋巴瘤細(xì)胞，提示骨髓檢查未見(jiàn)不明細(xì)胞患者不能因此排除淋巴瘤，可能存在疾病早期淋巴瘤細(xì)胞尚未入髓等情況，必要時(shí)需加做免疫組化、染色體等檢查協(xié)助診斷。

18F-FDG PET/CT顯像是18F-FDG功能代謝圖像與CT解剖結(jié)構(gòu)圖像的結(jié)合，不僅可以顯示葡萄糖高代謝灶的功能狀態(tài)，而且能精確地顯示微小病變，相比單獨(dú)PET檢查或CT檢查，PET/CT能一次性完成全身掃描，早期發(fā)現(xiàn)病灶，且可對(duì)常規(guī)影像學(xué)檢出的病灶加以定性，具有良好的敏感度、特異度和準(zhǔn)確率[13-15]。此外有文獻(xiàn)報(bào)道PET/CT對(duì)于淋巴瘤的分期、療效評(píng)價(jià)和預(yù)后評(píng)估有意義[16]。本組淋巴瘤患者PET/CT SUVmax平均值顯著升高(>8)，提示PET/CT SUVmax明顯升高的FUO患者應(yīng)高度懷疑淋巴瘤診斷，如影像學(xué)檢查無(wú)法區(qū)分腫瘤、結(jié)核或炎性病灶，宜盡早行組織活檢[17]。

本組所有淋巴瘤患者均經(jīng)過(guò)組織活檢病理確診，但部分患者可能通過(guò)一次活檢尚不能明確診斷，或存在病理組織樣本獲取困難等問(wèn)題。有報(bào)道指出，對(duì)于長(zhǎng)期發(fā)熱高度懷疑淋巴瘤患者，即便其沒(méi)有明顯皮損表現(xiàn)，通過(guò)隨機(jī)皮膚組織活檢仍然有助于提高血管內(nèi)B細(xì)胞淋巴瘤的診斷率，活檢取材需包括至少3個(gè)部位，分別為雙側(cè)大腿上部及腹部[18]。

淋巴瘤是能夠引起FUO的一大類(lèi)疾病，確診較為困難，臨床上應(yīng)予以重視。以FUO為主要表現(xiàn)的淋巴瘤患者臨床癥狀及體征缺乏特異性，需與感染性發(fā)熱、結(jié)核病、結(jié)締組織病等相鑒別。如經(jīng)足療程抗感染治療效果欠佳患者應(yīng)懷疑該診斷，并盡早行骨髓穿刺活檢、PET/CT及組織活檢以確診。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

湯影子：實(shí)施研究過(guò)程，資料搜集整理，論文撰寫(xiě)；劉慧敏、郭建瓊：資料搜集整理，分析數(shù)據(jù)，論文修改；夏杰：課題設(shè)計(jì)，論文審核及修改