趙 娜，張 瑞

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010059；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院甲乳外科）

近年來(lái)，乳腺癌的患病率逐年遞增，且呈年輕化趨勢(shì)，根據(jù)2018年全球癌癥的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)得知，860萬(wàn)女性癌癥新發(fā)病例中，乳腺癌占24.2%，420 萬(wàn)女性癌癥死亡病例中，乳腺癌占15.0%，均居于第一位[1]。乳腺癌以手術(shù)治療為主，且手術(shù)切除范圍逐漸縮小，對(duì)經(jīng)腋窩淋巴結(jié)觸診及超聲、MRI 等影像學(xué)檢查診斷為腋窩淋巴結(jié)陰性的早期乳腺癌病人，行病灶或患側(cè)乳房切除及前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)（sentinel lymph node biopsy，SLNB），對(duì)于前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node，SLN）陰性的病人，則免于行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)（axillary lymph node dissection，ALND）。SLNB 降低了手術(shù)對(duì)患側(cè)上肢功能的影響，相較于ALND來(lái)說(shuō)，術(shù)后因淋巴管損傷帶來(lái)的患側(cè)上肢水腫、因神經(jīng)損傷帶來(lái)的患側(cè)上肢麻木等并發(fā)癥的發(fā)生率顯著降低。SLN 的定位是SLNB 術(shù)中關(guān)鍵的一步。目前國(guó)際公認(rèn)的最有效且最成熟的SLNB 示蹤法為核素標(biāo)記的大分子和藍(lán)色染料聯(lián)合的雙示蹤，是SLNB的金標(biāo)準(zhǔn)[2]。

1 SLNB的應(yīng)用

腋窩淋巴結(jié)是早中期乳腺癌的主要轉(zhuǎn)移途徑，其狀態(tài)是決定病人是否需要術(shù)后輔助放化療的因素之一，也是判斷乳腺癌分期及預(yù)后的重要因素。有研究表明，早期乳腺癌病人中，僅有不到一半的病人累及了同側(cè)腋窩淋巴結(jié)，這部分病人并不需要接受沒(méi)有治療意義的 ALND[3]。 1977 年 Cabanas 在陰莖癌的研究中首次提出了SLN 的概念，而后大量研究發(fā)現(xiàn)這一概念也適用于乳腺癌。SLN 是指乳腺癌病灶引流的第一站，SLN 的狀態(tài)可以很好的預(yù)測(cè)腋窩淋巴結(jié)是否存在轉(zhuǎn)移，從而判斷該病人的分期及預(yù)后。NSABP B-32研究將5611名臨床腋窩淋巴結(jié)陰性的侵襲性乳腺癌病人隨機(jī)分到A 組和B組，A 組無(wú)論 SLNB 結(jié)果如何均行 ALND，B 組僅在SLNB結(jié)果為陽(yáng)性時(shí)行ALND，研究結(jié)果顯示A、B組病人的總生存率、無(wú)病生存率及局部控制率均無(wú)明顯差異[4]。相較于ALND，SLNB 的最大優(yōu)勢(shì)是其創(chuàng)傷小，手術(shù)對(duì)患側(cè)上肢影響小，有研究表明，ALND術(shù)后因淋巴管損傷帶來(lái)的患側(cè)上肢腫脹發(fā)生率為19.2%，SNLB 術(shù)后因淋巴管損傷帶來(lái)的患側(cè)上肢腫脹的發(fā)生率為5.1%[5]。除了患側(cè)上肢的腫脹，SLNB替代ALND還降低了患側(cè)上肢活動(dòng)障礙、感覺(jué)異常、臂叢神經(jīng)損傷等并發(fā)癥的發(fā)生率，提高了病人術(shù)后的生活質(zhì)量。SLNB 在縮小手術(shù)范圍、改善上肢功能、提高病人術(shù)后生存質(zhì)量的同時(shí)，還可以準(zhǔn)確的判斷乳腺癌的分期及預(yù)后。2010 年，NCCN 指南建議對(duì)臨床腋窩淋巴結(jié)陰性的Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌病人行SLNB而不是ALND[6]。

2 SLNB的示蹤方法

SLN的定位是SLNB術(shù)中最關(guān)鍵的一步，SLN的檢出主要依賴(lài)于示蹤方法的選擇，目前常用的淋巴結(jié)示蹤方法包括染料法、核素法、聯(lián)合法及超順磁性氧化鐵示蹤法。

2.1 染料法

2.1.1 藍(lán)色染料 我國(guó)最常用的染料是亞甲藍(lán)，亞甲藍(lán)分子量小，與組織蛋白結(jié)合力強(qiáng)，操作簡(jiǎn)單，于術(shù)前10～30min 注射于乳暈周?chē)纯?，不需要特殊的儀器設(shè)備，且價(jià)格低廉，是目前我國(guó)應(yīng)用最廣泛的示蹤劑。早在1992年，Morton 等人就報(bào)道了藍(lán)色染料在SLNB 中的應(yīng)用。單獨(dú)使用藍(lán)色染料行SLNB 最大的問(wèn)題在于其檢出率僅有70%～86%。藍(lán)色染料無(wú)法在手術(shù)切開(kāi)皮膚前直觀的看到淋巴系統(tǒng)，所以手術(shù)的成功極大的依賴(lài)主刀醫(yī)生的手術(shù)技能及相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，所以使用染料法定位SLN 的學(xué)習(xí)曲線(xiàn)相對(duì)較長(zhǎng)[7]。藍(lán)色染料若注射不當(dāng)，輕者引起皮膚染色，重者會(huì)導(dǎo)致注射部位的皮膚壞死，還有大約2%的病人會(huì)對(duì)藍(lán)色染料產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)，最嚴(yán)重的情況是低血壓[8]。

2.1.2 熒光染料 近年來(lái)，一種新型的熒光染色法備受?chē)?guó)內(nèi)外學(xué)者青睞，該方法使用的示蹤劑是一種水溶性綠色染料，名為吲哚菁綠（indocyanine green，ICG），這種染料在特定波長(zhǎng)近紅外光的激發(fā)下反射出熒光，經(jīng)計(jì)算機(jī)處理成像。2005 年，Kitai 等首次報(bào)道了在乳腺癌SLNB 中應(yīng)用ICG 作為示蹤劑的新方法，研究結(jié)果顯示，SLN 檢出率高達(dá)94%[9]。術(shù)前將ICG 注射到乳暈周?chē)は拢琁CG 與組織液中的蛋白結(jié)合進(jìn)入淋巴管，術(shù)中使用熒光探測(cè)器發(fā)出近紅外光激發(fā)ICG，使其反射出熒光，經(jīng)過(guò)信號(hào)處理將影像傳至熒幕，可在切開(kāi)皮膚與組織之前實(shí)時(shí)看到淋巴液流向及SLN[10]。實(shí)時(shí)的淋巴系統(tǒng)顯像可以幫助主刀醫(yī)生選擇手術(shù)切口，從而降低了手術(shù)難度。ICG 由于其操作簡(jiǎn)單、學(xué)習(xí)曲線(xiàn)短、安全無(wú)輻射、SLN 檢出率高等優(yōu)點(diǎn)，受到了廣大學(xué)者青睞。Sugie等人的Meta 分析主要比較了ICG 與核素示蹤劑在SLNB 中的應(yīng)用，該Meta 分析包括的12 項(xiàng)研究顯示，ICG的SLN檢出率為88.6%～100%，核素示蹤劑的SLN 檢出率為85%～100%，二者沒(méi)有顯著差別[11]。ICG 的研究時(shí)間尚短，目前無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的操作規(guī)范，有研究表明ICG 在肥胖病人中使用受限，這是因?yàn)镮CG 反射出的熒光在經(jīng)過(guò)脂肪與皮膚時(shí)會(huì)逐漸衰減，所以肥胖病人使用ICG 定位SLN 較為困難。Joseph 等人的研究結(jié)果顯示，BMI＜30的病人單獨(dú)使用 ICG 時(shí) SLN 檢出率為 97.5%，BMI＞30 的病人單獨(dú)使用ICG時(shí)SLN的檢出率為75%，可見(jiàn)當(dāng)BMI＞30 后，SLN 檢出率大大降低。雖然在厚度約為1cm的軟組織中仍可檢測(cè)出熒光，但在軟組織厚度超過(guò)1cm時(shí)，由于脂肪滴對(duì)熒光的衰減作用，使得檢出熒光變的困難，BMI 成為了ICG 的一個(gè)限制條件。Derossis 等人研究了核素與藍(lán)色染料聯(lián)合使用時(shí)前哨淋巴結(jié)檢出率與BMI 的關(guān)系，研究結(jié)果顯示，在BMI＞30的病人中，SLN的檢出率為96.6%，BMI并沒(méi)有影響傳統(tǒng)示蹤劑的SLN檢出[12]。章焱華等人的研究發(fā)現(xiàn)，ICG 分子量小，擴(kuò)散度高，可按照一定順序?qū)σ父C淋巴結(jié)定位，最近的淋巴結(jié)為1 級(jí)前哨淋巴結(jié)，之后依次為2、3、4級(jí)，前兩級(jí)前哨淋巴結(jié)可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)（91%～98%）[13]。這使得ICG 的準(zhǔn)確性更高，但也意味著可能會(huì)導(dǎo)致過(guò)度的淋巴結(jié)摘除，摘除過(guò)多的淋巴結(jié)會(huì)增加上肢并發(fā)癥的患病率[14]。ICG 雖較核素示蹤劑安全、簡(jiǎn)便，且SLN 檢出率與核素示蹤劑無(wú)明顯差異，但會(huì)導(dǎo)致過(guò)度淋巴結(jié)摘除，增加上肢并發(fā)癥的發(fā)病率，且由于皮下組織對(duì)熒光的衰減作用，ICG在BMI＞30的肥胖病人中應(yīng)用受限。

2.2 核素法

核素示蹤劑應(yīng)用于SLNB是由Krag等人在1993年首次提出的。常用的核素示蹤劑是锝99 標(biāo)記的膠體（99mTc），核素法操作復(fù)雜，需要核醫(yī)學(xué)科的配合，術(shù)前6h 將配置好的99mTc 注射于乳暈四周皮下，術(shù)中使用γ 探測(cè)儀識(shí)別到的熱點(diǎn)信號(hào)區(qū)域即為前哨淋巴結(jié)。由于核素示蹤劑需在術(shù)前注射，注射時(shí)病人有較明顯的痛感。核素法的SLN 檢出率高，假陰性率（false negative rate，F(xiàn)NR）低。Wallace 等人用核素法對(duì)148名乳腺癌病人行SLNB，得到了高達(dá)98.6%的檢出率[15]。但核素示蹤劑價(jià)格高昂，在臨床應(yīng)用中需要相應(yīng)的儀器設(shè)備，且需要核醫(yī)學(xué)科配合，所以在基層醫(yī)院難以展開(kāi)。核素示蹤劑存一定的輻射性，但有研究表明，在進(jìn)行SLNB 期間的輻射量是非常有限的，即使對(duì)懷孕的外科醫(yī)生和病人來(lái)說(shuō)也是安全的[16]。

2.3 雙示蹤法

Albertini 是第一個(gè)使用藍(lán)色染料聯(lián)合核素定位前哨淋巴結(jié)的人。隨后有更多的研究表明藍(lán)色染料聯(lián)合核素在SLN 檢出率上優(yōu)于單獨(dú)使用藍(lán)色染料。Motomura等人的研究表明，與單獨(dú)的染色方法相比，結(jié)合核素的示蹤方法有更高的SLN 檢出率（94.9%VS83.9%）和更低的 FNR（0%VS19%）[17]。Kern KA 等人也在他們的研究中得到了98.4%的SLN 檢出率和0%的FNR[18]。還有研究表明藍(lán)染法的平均SLN 檢出率為89.84%，核素法的SLN 檢出率高于藍(lán)色染料，為92.67%，兩種方法聯(lián)合使用的平均檢出率則高達(dá)94.63%[19]。目前，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)最充分的SLNB 示蹤方法是核素與藍(lán)色染料聯(lián)合的雙示蹤法，該方法可以獲得超過(guò)95%的SLN 檢出率和低于10%的FNR，是SLNB的金標(biāo)準(zhǔn)[2]。

隨著近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)ICG 的逐步研究，發(fā)現(xiàn)，ICG 聯(lián)合藍(lán)色染料，可以進(jìn)一步提高SLN 檢出率。Jiajia Guo 與Yinan Ji 的研究對(duì)比了ICG 聯(lián)合藍(lán)色染料與單獨(dú)使用ICG的SLN檢出率及SLN檢出個(gè)數(shù)，結(jié)果顯示二者聯(lián)合優(yōu)于單獨(dú)使用ICG[11，20]。使用ICG 作為示蹤劑切除第一個(gè)SLN 后，ICG 會(huì)從被切斷的淋巴管中流出，影響主刀醫(yī)生對(duì)剩余SLN 與周?chē)M織的辨別，若聯(lián)合藍(lán)色染料，藍(lán)染的SLN 就可以解決這一問(wèn)題。ICG聯(lián)合藍(lán)色染料的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，ICG反射出的熒光經(jīng)由皮下組織的衰減作用后，1cm以上深度的SLN無(wú)法清晰的被檢測(cè)到，這時(shí)，深部SLN的定位便可以依靠藍(lán)色染料。ICG與藍(lán)色染料的聯(lián)合使用可以互相彌補(bǔ)不足，在保證了檢出率的同時(shí)更加簡(jiǎn)單、安全，且沒(méi)有輻射風(fēng)險(xiǎn)。

2.4 超順磁性氧化鐵示蹤法

超順磁性氧化鐵（superparamagnetic particles of iron oxide，SPIO）示蹤法相較于上述各示蹤方法，最大的不同點(diǎn)在于SPIO 是一種無(wú)創(chuàng)性示蹤法。術(shù)前將SPIO 注射于乳暈周?chē)は?，SPIO 會(huì)沿淋巴管聚集于SLN，正常情況下，淋巴結(jié)中的巨噬細(xì)胞會(huì)吞噬并降解SPIO，這時(shí)SLN 在MRI T2 加權(quán)成像中無(wú)信號(hào)強(qiáng)度變化；但當(dāng)SLN 發(fā)生轉(zhuǎn)移時(shí)，受累的SLN 失去巨噬細(xì)胞對(duì)SPIO 的吞噬降解作用，SPIO 在SLN中聚集，使得SLN在MRI T2加權(quán)成像中呈現(xiàn)高信號(hào)改變，SPIO提高了MRI在檢測(cè)淋巴結(jié)受累方面的敏感性（100% vs 27%）[21]。Ghilli 等人對(duì)比了 SPIO 和核素兩種示蹤方法的SLN檢出率，結(jié)果顯示SPIO在檢出率上與核素法并無(wú)顯著差異（97.9% vs 99%）[22]。SPIO 示蹤技術(shù)并不完善，有薈萃分析指出，SPIO 示蹤法對(duì)于直徑5～10mm 的淋巴結(jié)，敏感性為96%；對(duì)于直徑＜5mm 的淋巴結(jié)，敏感性降至41%[23]。Michel 等人研究表明SPIO 無(wú)法檢出直徑＜2mm 的微轉(zhuǎn)移灶[24]。SPIO 示蹤法簡(jiǎn)單、安全、無(wú)創(chuàng)，SLN檢出率也與核素相當(dāng)，但其存在假陰性問(wèn)題，仍需進(jìn)一步研究。

3 小結(jié)

在目前常用的定位SLN 的方法中，亞甲藍(lán)因其價(jià)格低廉，容易獲得而被基層醫(yī)院廣泛使用；核素聯(lián)合亞甲藍(lán)的雙示蹤檢出率最高，假陰性率低，是目前最推薦的示蹤方法；ICG檢出率與核素法相當(dāng)，但其研究時(shí)間尚短，目前無(wú)公認(rèn)的技術(shù)規(guī)范。超順磁性氧化鐵的無(wú)創(chuàng)性是其最大優(yōu)點(diǎn)，但還有待進(jìn)一步研究。相信隨著國(guó)內(nèi)外各學(xué)者的研究以及醫(yī)學(xué)事業(yè)的發(fā)展進(jìn)步，會(huì)有更加成熟、安全、有效的SLNB技術(shù)受益于病人。