薛建民，楊學(xué)軍

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010059；2內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院胸腰椎脊柱外科）

通過在 Pubmed、GeenMedical、中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)檢索主題詞及自由詞獲得相關(guān)中、英文文獻(xiàn)432篇；通過Endnote軟件排除重復(fù)文獻(xiàn)279篇；納入非重復(fù)性文獻(xiàn)153 篇；瀏覽題目和摘要排除文獻(xiàn)78篇；初步納入相關(guān)文獻(xiàn)75 篇；瀏覽全文后排除文獻(xiàn)49篇；最終納入文獻(xiàn)26篇。

1 骨關(guān)節(jié)退變性疾病

在我國(guó)骨關(guān)節(jié)退變性疾病已成為中老年人群中的多發(fā)病和常見病，每年大約有2%的成年患者因該類型疾病和與之密切相關(guān)的疼痛導(dǎo)致殘疾[1]。目前，全球約有6.3 億人患有椎間盤退變[2]等骨關(guān)節(jié)退變性疾病。隨著患者年齡的增加，人們生活方式的改變，生活環(huán)境的改變，我國(guó)的骨關(guān)節(jié)退變性疾病發(fā)病率逐年上升[3]。據(jù)估計(jì)，美國(guó)每年的社會(huì)經(jīng)濟(jì)成本超過1000 億美元是由腰椎間盤突出癥等骨關(guān)節(jié)退變性病變?cè)斐傻腫4]。椎間盤退變可引起頸椎病、腰椎間盤突出、腰椎滑脫、腰椎管狹窄等，嚴(yán)重影響[5]患者的生活質(zhì)量。下腰痛和下肢感覺及活動(dòng)異常通常是脊柱退行性病變的典型癥狀，根據(jù)全球疾病報(bào)道顯示，在世界范圍內(nèi)脊柱退行性病變是導(dǎo)致殘疾最常見原因之一，7.3%全球人口因這類疾病出現(xiàn)腰部與下肢活動(dòng)受限[6]。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖圖1.文獻(xiàn)檢索流程圖Fig.1 Document retrieval flow chart

根據(jù)目前醫(yī)療現(xiàn)狀，西醫(yī)治療方式多采用保守或手術(shù)治療，但其結(jié)果僅能夠緩解癥狀嚴(yán)重程度，治療后復(fù)發(fā)情況很常見。是否可以運(yùn)用傳統(tǒng)的中、蒙、藏藥等復(fù)方制劑來延緩并治療椎間盤退變等骨關(guān)節(jié)退變性疾病，給我們提供了一個(gè)新的思路。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)強(qiáng)大的生物預(yù)測(cè)、分析能力已經(jīng)在中、蒙、藏藥等眾多的復(fù)方制劑治療骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中得以驗(yàn)證，通過建立疾病與中、蒙、藏等復(fù)方制劑的相互聯(lián)系，可以系統(tǒng)、深入地說明復(fù)方制劑的藥理學(xué)機(jī)制，為臨床用藥提供指導(dǎo)依據(jù)。

2 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)概念及應(yīng)用

2.1 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)概念

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是以網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)、藥理學(xué)、生物信息學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)等相關(guān)學(xué)科為基礎(chǔ)的通過搭建和預(yù)測(cè)分析生物網(wǎng)絡(luò)來研究疾病發(fā)病機(jī)制的一門新興學(xué)科[7]。由英國(guó)鄧迪大學(xué)的藥理學(xué)家霍普金斯于2007 年首次提出。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的目的是了解正?；虍惓５募?xì)胞生化功能及生物和藥物之間的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)相互作用。通過在生物網(wǎng)絡(luò)中尋找藥物靶點(diǎn)，提高藥物療效[7]，深層次挖掘藥物作用的可能藥理機(jī)制。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的范圍包括但不限于：（1）網(wǎng)絡(luò)建設(shè)與交互預(yù)測(cè)；（2）網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的動(dòng)力學(xué)、優(yōu)化與控制；（3）網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析，包括拓?fù)浞治觥⒕W(wǎng)絡(luò)穩(wěn)定性分析等；（4）網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的理論、算法、模型和軟件；（5）影響藥物代謝的因素；（6）各種藥理網(wǎng)絡(luò)和相互作用；（7）網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)大數(shù)據(jù)分析等；（8）用于搜索靶點(diǎn)和發(fā)現(xiàn)藥物（包括藥用植物等）的網(wǎng)絡(luò)方法[8]。從多個(gè)角度將藥物成分與疾病靶點(diǎn)相結(jié)合，更加系統(tǒng)全面地揭示了藥物與疾病之間的相互作用，為新藥物的研發(fā)指明了道路。

2.2 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在玄胡索散（XuanHuSuo XHSP）治療骨性關(guān)節(jié)炎中的應(yīng)用

玄胡索散是我國(guó)傳統(tǒng)的中藥方劑，廣泛應(yīng)用于骨性關(guān)節(jié)炎的治療，唐[9]等人發(fā)現(xiàn)相比于非甾體類抗炎藥的胃腸道副作用，傳統(tǒng)中藥XHSP 在治療骨性關(guān)節(jié)炎中取得良好成效且副作用較小，但是玄胡索散的藥理機(jī)制尚未完全闡明。遂利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法，根據(jù)玄胡索散中發(fā)現(xiàn)的四種化合物靶標(biāo)、骨性關(guān)節(jié)炎靶標(biāo)之間的關(guān)系，建立了玄胡索散的藥理網(wǎng)絡(luò)。并且通過一系列的通路富集分析顯示，骨性關(guān)節(jié)炎是由炎癥的調(diào)控，白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β），一氧化氮（nitric oxide，NO）生物合成等生物調(diào)控過程共同參與。唐[9]等人通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法揭示了玄胡索散中發(fā)現(xiàn)的四種中藥成分、相應(yīng)的復(fù)合靶點(diǎn)與骨性關(guān)節(jié)炎通路系統(tǒng)之間的聯(lián)系，拓展了玄胡索散的臨床應(yīng)用，更進(jìn)一步明確了玄胡索散治療骨性關(guān)節(jié)炎的藥理學(xué)機(jī)制。

2.3 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在青藤堿治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的應(yīng)用

近年來越來越多的研究報(bào)道中藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的成效頗豐，相比于西藥較大的毒副作用，我國(guó)傳統(tǒng)中藥青藤堿以更小的毒副作用以及顯著的療效越來越受到人們的重視。但是關(guān)于青藤堿治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的具體藥理學(xué)機(jī)制還有待明確。如何將中藥青藤堿與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎聯(lián)系起來并對(duì)中藥中的具體成分進(jìn)一步解釋，這是研究其藥理機(jī)制時(shí)需要解決的主要難題。郭[10]等人通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法更深入的研究了青藤堿治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥理學(xué)機(jī)制。運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法確認(rèn)16 個(gè)可能的靶點(diǎn)并進(jìn)行了通路富集分析并驗(yàn)證。根據(jù)通路富集分析結(jié)果，揭示了青藤堿治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎多靶點(diǎn)協(xié)同作用的特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)這些靶點(diǎn)通過抑制血管生成、滑膜增生和骨破壞來改善類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。進(jìn)一步明確了青藤堿治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥理學(xué)機(jī)制，對(duì)青藤堿在臨床上治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎提供了更有力的理論依據(jù)。

2.4 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在淫羊藿-白芍治療腰椎間盤突出癥中的應(yīng)用

中醫(yī)認(rèn)為腰椎間盤突出癥是“腰腿痛”“痹癥”等范疇，病因是跌仆閃挫，氣血瘀滯，或腎精虛損，筋骨失養(yǎng)，或寒濕內(nèi)浸，阻遏經(jīng)脈等[11]?！耙蜣?白芍”為臨床治療腰椎間盤突出癥的常用配方中藥，運(yùn)用“淫羊藿-白芍”治療腰椎間盤突出癥的臨床試驗(yàn)研究表明，其在改善老年患者疼痛、癥狀、體征等方面具有顯著優(yōu)勢(shì)，臨床療效確切，但是具體的藥理學(xué)機(jī)制有待明確。孫[12]等人應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法發(fā)現(xiàn)IL-6，TNF，AKT1，MAPK1，VEGFA 及其介導(dǎo)的IL-17、TNF 信號(hào)通路等可能是“淫羊藿-白芍”治療腰椎間盤突出癥的核心靶點(diǎn)。

最終得出“淫羊藿-白芍”復(fù)方制劑對(duì)治療腰椎間盤突出癥具有多途徑、多靶點(diǎn)作用的特點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)淫羊藿-白芍治療腰椎間盤突出癥可能是通過影響炎癥、免疫調(diào)節(jié)等途徑發(fā)揮治療作用，進(jìn)一步明確了淫羊藿-白芍治療腰椎間盤突出癥的藥理學(xué)機(jī)制。

諸如此類的研究數(shù)不勝數(shù)，這些研究均證明了網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)這一方法的可行性巨大，優(yōu)勢(shì)明顯。在一篇關(guān)于杜仲-續(xù)斷藥對(duì)治療腰椎間盤突出癥的作用機(jī)制的研究報(bào)道中，李[13]等人通過運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法發(fā)現(xiàn)杜仲-續(xù)斷藥對(duì)中的β-谷甾醇、槲皮素和山奈酚等有效成分可能通過IL-6、IL-1B、TNF、MMP3、PTGS2 等靶點(diǎn)作用于 HIF-1 信號(hào)通路、TNF信號(hào)通路等信號(hào)通路來治療腰椎間盤突出癥；梁[14]等人運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法多個(gè)角度闡明腎著湯治療腰椎間盤突出癥是通過白細(xì)胞介素-6（IL-6）、FOS、CASP3、EGFR、MAPK8 等靶點(diǎn)作用于細(xì)胞凋亡、MAPK 信號(hào)通路、p53 信號(hào)通路、NF-κB 信號(hào)通路、PI3K-Akt 信號(hào)通路、TNF 信號(hào)通路等通路來發(fā)揮作用。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)利用多層次網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建藥物與疾病間的聯(lián)系，從整體角度分析藥物的藥理機(jī)制，這種整體性、系統(tǒng)性、多樣性的特點(diǎn)在用于分析和研究藥物可能作用靶點(diǎn)時(shí)，體現(xiàn)出巨大的優(yōu)勢(shì)，更好的分析了中、蒙、藏藥物在治療疾病的具體藥理學(xué)機(jī)制及作用通路。

作為少數(shù)民族地區(qū)，在治療骨關(guān)節(jié)退變性病變時(shí)，有其獨(dú)特的療法，其中蒙藥在治療這些疾病時(shí)發(fā)揮了不可替代的作用。在漫長(zhǎng)的歷史歲月中，形成了獨(dú)有的治病理念和傳統(tǒng)醫(yī)藥文化，在保護(hù)人民健康方面發(fā)揮了巨大的作用[15]。蒙藥那如三味丸出自蒙醫(yī)經(jīng)典著作《至高要方》，是臨床蒙醫(yī)藥治療腰椎間盤突出癥的常用藥物，其主要由草烏、蓽茇及訶子組成[16]，具有止痛、消腫、殺粘等功效[17]。其中，草烏為毛茛科植物北烏頭的干燥塊根，具有治療關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)心和止痛等功效[18]。訶子為使君子科植物訶子的成熟果實(shí)，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，訶子可用于治療哮喘、炎癥、神經(jīng)紊亂和傷口感染等疾病[19]。蓽茇為胡椒科胡椒屬，蓽茇應(yīng)用比較廣泛，除了調(diào)理胃火，祛“巴達(dá)干、赫依”以外，還有滋補(bǔ)強(qiáng)壯、祛痰平喘的功效[20]。相關(guān)研究表明，以草烏和訶子為主要成份的蒙藥扎沖十三味丸在臨床用來治療風(fēng)濕性疾病時(shí)作用顯著。黃[21]等人運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法證實(shí)了扎沖十三味丸通過TNF、破骨細(xì)胞分化等信號(hào)通路對(duì)細(xì)胞增殖、凋亡、炎癥反應(yīng)和機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)等過程產(chǎn)生影響而發(fā)揮治療風(fēng)濕炎癥性疾病。藏藥五味麝香丸在臨床上被用來治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病，其配方中的訶子成分在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎時(shí)成效顯著。文[22]等人運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法證實(shí)了五味麝香丸通過、自殺相關(guān)因子（FAS）、白細(xì)胞介素6（IL6）、白細(xì)胞介素10（IL10）、自殺相關(guān)因子配體超家族成員6（FASLG）、前列腺素內(nèi)過氧化物合酶2（PTGS2）、IL1B等核心靶點(diǎn)來治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，為臨床提供了更為深刻的理論基礎(chǔ)。

大量研究報(bào)道蒙藥那如三味丸在治療腰椎間盤突出癥[23]、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[24]、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[25]、膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎等疾病中取得良好效果。但是蒙藥那如三味丸在治療這些疾病的具體機(jī)制尚不清楚。目前，關(guān)于那如三味丸的化學(xué)成分、藥理作用機(jī)制及臨床應(yīng)用的研究不斷出現(xiàn)，但對(duì)那如三味丸發(fā)揮作用的具體成分、作用靶點(diǎn)、途徑與骨關(guān)節(jié)退變性疾病的關(guān)系尚缺乏全面系統(tǒng)的分析。通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)可以初步篩選納入三味丸的作用靶點(diǎn)，進(jìn)一步探究其藥理機(jī)制。

3 問題與展望

上述網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的應(yīng)用，全面展示了其在探究藥物作用機(jī)制中的應(yīng)用。我們都知道，作為一種復(fù)方制劑，更多的是藥物之間相互起作用，但醫(yī)師在臨床使用復(fù)方制劑時(shí)，往往只能通過藥性綜合配伍進(jìn)行治療，但這種方式缺乏客觀性與科學(xué)性，醫(yī)師個(gè)人因素影響較大，沒有將藥物中的具體成分與疾病相互聯(lián)系，更沒有深入的將藥物中的具體成分與疾病中的基因與蛋白相互聯(lián)系，缺乏科學(xué)依據(jù)。所以到底是藥物中的哪些成分、通過什么樣的通路來治療疾病，亟待解決的問題。

大量的實(shí)驗(yàn)表明網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在研究藥物藥理機(jī)制中發(fā)揮了重要的作用。傳統(tǒng)的一個(gè)基因，一種藥物，一種疾病的范式，限制了新藥的開發(fā)思路。然而，許多藥物是通過作用于多個(gè)靶點(diǎn)而不是單一靶點(diǎn)發(fā)揮作用的[7]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的應(yīng)用在新藥開發(fā)領(lǐng)域?yàn)槲覀兲峁┝诵碌乃悸?。但是?duì)于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測(cè)的藥物靶點(diǎn)與疾病是否能嚴(yán)絲合縫的一一對(duì)應(yīng)，以及對(duì)于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測(cè)出的相互重合的基因及蛋白質(zhì)精準(zhǔn)度還有待確定，這需要更進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)去驗(yàn)證，從而進(jìn)一步驗(yàn)證網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)這一門新興學(xué)科的科學(xué)性與實(shí)用性。