潘國剛，楊碧秀

（右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，廣西百色 533000）

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是我國常見的頭頸部惡性腫瘤之一，但如今臨床治療已到瓶頸期，因此迫切需要尋找新的方法來進(jìn)一步完善該疾病的治療手段。細(xì)胞因子白細(xì)胞介素(interleukin，IL)在傳遞信息、調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞、細(xì)胞增殖與分化等方面起著一定的作用，和鼻咽癌的發(fā)生發(fā)展有一定的相關(guān)性，但目前對(duì)兩者的相關(guān)性缺乏系統(tǒng)性和全面性的總結(jié)。因此本文主要是綜述白細(xì)胞介素在鼻咽癌不同臨床分期中表達(dá)機(jī)制的最新研究進(jìn)展，旨在為發(fā)現(xiàn)鼻咽癌新的疾病治療機(jī)制奠定一定的基礎(chǔ)。

1 白細(xì)胞介素分類及其功能

白細(xì)胞介素作為機(jī)體重要的細(xì)胞因子，在傳遞信息、調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞及在炎癥反應(yīng)中起重要作用。第二屆國際專題會(huì)議將白細(xì)胞之間相互作用的細(xì)胞因子統(tǒng)一命名為白細(xì)胞介素(interleukin，IL)[1]。白介素家族主要包括IL-1～I(xiàn)L-35(后為38 個(gè))，且功能復(fù)雜，成網(wǎng)絡(luò)重疊?，F(xiàn)就主要研究的白介素因子(家族)進(jìn)行綜述。

1.1 IL-1 家族 IL-1 是白介素家族中最先被測(cè)定的兩個(gè)之一，又被稱為淋巴細(xì)胞因子，主要的存在形式為IL-1a 和IL-1b，主要功能：①免疫調(diào)節(jié)：刺激抗原呈遞細(xì)胞（APC）和T 細(xì)胞活化，促進(jìn)原發(fā)EB 病毒感染及B 細(xì)胞增殖。②內(nèi)分泌效應(yīng)：誘導(dǎo)肝臟急性期蛋白合成；參與2 型糖尿病的形成；參與甲狀腺代謝功能[2-3]。近年研究，將其擴(kuò)展到IL-1 家族，除了IL-1a 和IL-1b，還包括IL-1 受體拮抗劑(IL-1 receptor antagonist,IL-1Ra)，IL-18，IL-36Ra，IL-36α，IL-37，IL-36β，IL-36γ，IL-38 和IL-33。生物學(xué)功能復(fù)雜多樣，除了免疫調(diào)節(jié)和內(nèi)分泌效應(yīng)外，在信號(hào)傳導(dǎo)、誘導(dǎo)多種效應(yīng)蛋白的表達(dá)等方面也起著重要的作用[4-5]。

1.2 IL-2 家族 IL-2 是白介素家族中最先被測(cè)定的兩個(gè)之一，又稱為T 細(xì)胞生長因子，主要由T 細(xì)胞產(chǎn)生。IL-2 分子量為15KD，是含有113 個(gè)氨基酸殘基的糖蛋白。主要功能：①活化T 細(xì)胞，產(chǎn)生細(xì)胞因子；②促進(jìn)NK 細(xì)胞增殖，增強(qiáng)其殺傷活性，誘導(dǎo)LAK 細(xì)胞產(chǎn)生；③促進(jìn)B 細(xì)胞增殖；④可用于食管癌和肺癌等惡性癌癥的聯(lián)合治療。近幾年研究發(fā)現(xiàn)，IL-2 可單獨(dú)分類作為一個(gè)家族，稱為IL-2家族（又稱γc 家族），主要包括IL-2，IL-4，IL-13，IL-15 和IL-21，除了以上生物學(xué)功能，還涉及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等功能[6]。

1.3 IL-3 IL-3 又稱為多能集落刺激因子(multi-CSF)，分子量約為15KD，其化學(xué)本質(zhì)為糖蛋白。其主要的功能是產(chǎn)生各種類型的血細(xì)胞[7]。近年研究IL-3 可能在白血病、過敏性疾病中有潛在的治療價(jià)值。

1.4 IL-5 IL-5 主要產(chǎn)生于抗原活化的CD4+T 細(xì)胞。天然IL-5 的分子量為40～50KD，一種二硫鍵連接的二聚體糖蛋白。它可以刺激嗜酸性粒細(xì)胞增殖，導(dǎo)致寄生蟲感染和引起過敏性疾病。人類的IL-5 還可促進(jìn)嗜堿性粒細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，比如組胺和白三烯，從而提高嗜堿性粒細(xì)胞的活性[8]。

1.5 IL-6/IL-12 家族 IL-6/IL-12 家族包括IL-6，IL-12，IL-23，IL-27(即IL-30)和IL-35。其中又可分為IL-12 家族因子和IL-6 家族因子，IL-12 家族因子包括：IL-12，IL-23，IL-27 與IL-35。IL-12 家族因子介導(dǎo)T 細(xì)胞發(fā)育,屬于異源二聚體糖蛋白，其中一個(gè)亞基就是IL-6 樣蛋白，另一個(gè)就是IL-6 可溶性受體樣蛋白，因此將這類細(xì)胞因子也稱為IL-6/IL-12 家族細(xì)胞因子。IL-6 可由活化的T 細(xì)胞和B細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等產(chǎn)生，分子量在21～30KD 之間。其主要的生物學(xué)功能：刺激活化B 細(xì)胞和T 細(xì)胞增殖，分泌抗體；刺激肝細(xì)胞合成急性期蛋白；促進(jìn)血細(xì)胞發(fā)育[9]。IL-12 家族因子中，IL-12，IL-23 與IL-27 主要由有活性的抗原呈遞細(xì)胞(APC)產(chǎn)生，IL-35 由活化與靜止的調(diào)節(jié)T（Treg）細(xì)胞產(chǎn)生。IL-12 家族因子就是由異源二聚體構(gòu)成，即a 鏈(p19，p28 或p35)與b-鏈(p40或Ebi3)。其主要生物學(xué)功能為：①介導(dǎo)T 細(xì)胞發(fā)育，調(diào)節(jié)輔助T(Th)細(xì)胞分化；②參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；③限制炎癥的誘導(dǎo)，調(diào)節(jié)炎癥部位環(huán)境；④增強(qiáng)抗腫瘤細(xì)胞免疫力，促進(jìn)抗腫瘤免疫[10-11]。

1.6 IL-10 家族 2002年正式確定將Ⅱ類白介素因子(缺乏色氨酸-絲氨酸-絲氨酸-絲氨酸即WSYWS 序列)歸為一個(gè)家族，即IL-10 家族，主要包括IL-10，IL-19，IL-20，IL-22，IL-24 和IL-26 以及IL-28A，IL-28B，IL-29。在IL-10 家族中，各成員之間的編碼基因聚類關(guān)系很近，基因組的結(jié)構(gòu)類似，蛋白質(zhì)的一級(jí)結(jié)構(gòu)相似，結(jié)合的受體結(jié)構(gòu)相似，但是生物學(xué)功能差異很大。白介素IL-10 主要由單核細(xì)胞、T 細(xì)胞（主要是Th1 細(xì)胞）、B 細(xì)胞、NK 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，屬于同源二聚體分泌物，由2 個(gè)亞基組成，分子量大小為18KD。其主要的生物學(xué)功能為：抑制許多促炎細(xì)胞因子、趨化因子和趨化因子受體的表達(dá)，并介導(dǎo)過敏原耐受性。在過敏性疾病、惡性B 淋巴細(xì)胞瘤的治療中都有著重要的作用。IL-19 是糖基化蛋白質(zhì)分泌物，以單體形式存在，主要由單核細(xì)胞產(chǎn)生，其表達(dá)受到脂多糖（lipopoly saccharide，LPS），IL-4 和GM-CSF 的誘導(dǎo)。其主要生物學(xué)功能為：①通過自分泌和旁分泌的方式，活化單核細(xì)胞，釋放IL-6，TNF-α 和活性氧；②IL-19 促進(jìn)Th2 細(xì)胞反應(yīng)，通過活化的T 細(xì)胞誘導(dǎo)IL-4，IL-5，IL-10 和IL-13的表達(dá)；③參與炎癥反應(yīng)，刺激IL-6 和TNF-α 的產(chǎn)生并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；④參與銀屑病、牛皮癬以及哮喘的治療。IL-20 以單體形式存在，主要由單核細(xì)胞和皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞表達(dá)。與IL-19 相似，IL-20 的受體為IL-20R1/IL-20R2 異二聚體復(fù)合物，但是IL-20 還可結(jié)合IL-22R1 和IL-20R2 組成的受體復(fù)合物。其主要的生物學(xué)功能為：①調(diào)節(jié)皮膚發(fā)育，如牛皮癬和銀屑??；②參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成；③導(dǎo)致貧血和參與造血；④參與炎癥反應(yīng)。IL-22 是由IL-22R1 和IL-10R2 組成的異源二聚體。由于免疫細(xì)胞不表達(dá)IL-22R1，所以IL-22 依然屬于IL-10 家族。其主要的生物學(xué)功能為：①參與急性期反應(yīng)；②參與先天免疫反應(yīng)；③參與皮膚發(fā)育，比如牛皮癬；④參與細(xì)菌感染。IL-24，早期被稱為黑素瘤分化相關(guān)基因-7，屬于糖基化蛋白，大小為35KD。IL-24 由正常黑色素細(xì)胞、T 細(xì)胞和單核細(xì)胞表達(dá)，其主要的生物學(xué)功能為：①抑制腫瘤生長，促進(jìn)凋亡；②參與皮膚發(fā)育，如牛皮癬；③參與炎癥級(jí)聯(lián)。IL-26 主要由單核細(xì)胞、記憶T 細(xì)胞、TH17 細(xì)胞和NK 細(xì)胞產(chǎn)生。IL-26 受體為IL-20R1和IL-10R2 構(gòu)成的異源二聚體，其主要生物學(xué)功能為：①參與T 細(xì)胞轉(zhuǎn)化；②參與黏膜與皮膚免疫。IL-28A，IL-28B 和IL-29 屬于IFN-λs，又分別被稱為IFN-λ2，IFN-λ3 和IFN-λ1，屬于具有相同Jak/STAT 信號(hào)通路的I 型IFN 共享的新細(xì)胞因子家族。其主要生物學(xué)功能為：抗病毒免疫力，抑制乙型和丙型肝炎病毒的復(fù)制[12-15]。

1.7 IL-17 家族 IL-17 主要由輔助T 細(xì)胞17 產(chǎn)生。其主要的生物學(xué)功能為：①誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子、趨化因子、炎癥因子,識(shí)別介導(dǎo)自身免疫和慢性感染；②參與腎臟疾病的發(fā)生；③影響脂肪細(xì)胞的代謝功能；④與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。IL-17 家族還包括IL-25（IL-17E），它是由腸叢狀細(xì)胞構(gòu)成，其主要生物學(xué)功能為：①參與天然免疫和適應(yīng)性免疫；②參與哮喘的發(fā)生發(fā)展[16]。

2 鼻咽癌臨床分期

自從將放射治療技術(shù)應(yīng)用于臨床以來，經(jīng)過幾十年的發(fā)展，如今鼻咽癌的放療后五年生存率已提高到80%。目前，國際上廣泛使用的鼻咽癌分期系統(tǒng)是國際抗癌聯(lián)盟（UICC）和美國抗癌協(xié)會(huì)（AJCC）提出的分期標(biāo)準(zhǔn)，但是由于中國是世界上鼻咽癌病例最多的國家，因此國內(nèi)學(xué)者以及醫(yī)生從1959年起一直修訂著屬于中國的分期系統(tǒng)。在1965年第一個(gè)TNM 分期是上海分期，后發(fā)現(xiàn)一些不足，于1979年制定長沙分期。1981年，結(jié)合長沙分期和1978年的香港何氏分期制定了廣州分期。1992年，基于臨床經(jīng)驗(yàn)和專家共識(shí)到循證醫(yī)學(xué)的首創(chuàng)，制定了1992 分期。2008年12月中國鼻咽癌臨床分期工作委員會(huì)對(duì)鼻咽癌的分期修訂達(dá)成了共識(shí)，形成了“鼻咽癌2008 分期”方案并延續(xù)至今[17-18]。

3 白細(xì)胞介素在鼻咽癌不同臨床分期中的表達(dá)

白細(xì)胞介素在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、激活和調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞、介導(dǎo)T 細(xì)胞和B 細(xì)胞活化方面具有重要作用。而近期研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及其治療方面也具有重要的影響，因此在鼻咽癌臨床分期中，分析白細(xì)胞介素家族主要成員的表達(dá)情況尤為重要，這可為臨床分析和治療鼻咽癌奠定一定基礎(chǔ)。最近研究發(fā)現(xiàn)，IL-2，IL-6，IL-8，IL-10，IL-12 和IL-17 等白細(xì)胞介素家族主要成員與鼻咽癌臨床分期及其治療有關(guān)，現(xiàn)進(jìn)行綜述總結(jié)。

研究發(fā)現(xiàn)，人腫瘤壞死因子（rhTNFα）聯(lián)合重組人白介素-2（IL-2）的協(xié)同抗瘤效應(yīng)要強(qiáng)于rhTNFα 的單獨(dú)應(yīng)用，因此IL-2 可以抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展[19]。而在鼻咽癌組織中，WANG X 等[20]人通過原位雜交免疫組化技術(shù)發(fā)現(xiàn)了IL-6 陽性率較癌旁組織高。與此同時(shí)，KONG YG 等[21]人發(fā)現(xiàn)，在健康對(duì)照組與治療前臨床分期、T 分期、N 分期、M 分期各組IL 濃度的比較,IL-6 濃度在各組之間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，呈表達(dá)上調(diào)，因此IL-6 能夠促進(jìn)鼻咽癌的發(fā)生發(fā)展。HUANG CY 等[22]人發(fā)現(xiàn)EB 病毒多位點(diǎn)突變體能夠不同程度地促進(jìn)鼻咽癌中IL-8 的分泌，SUNDERLAND 等[23]人也發(fā)現(xiàn)了鼻咽癌患者IL-8 的表達(dá)高于對(duì)照組，并且蔡朝陽[24]也發(fā)現(xiàn)了IL-8 在鼻咽癌中有廣泛的表達(dá)，IL-8 在鼻咽癌中的表達(dá)和鼻咽癌頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在顯著相關(guān)性，因此IL-8 在鼻咽癌中表達(dá)上調(diào)。鼻咽癌患者血清IL-10 水平顯著高于正常對(duì)照組，在鼻咽癌的診斷、分期和療效觀察中具有一定的臨床價(jià)值，但是IL-12 水平低于正常對(duì)照組，并且高濃度的IL-10 可能抑制IL-12 的產(chǎn)生,幫助腫瘤細(xì)胞免疫逃避,損害機(jī)體腫瘤免疫,從而促進(jìn)腫瘤發(fā)展[25-26]。有研究發(fā)現(xiàn)，IL-16 基因多態(tài)性與鼻咽癌的遺傳易感性有關(guān)，同時(shí)IL-17 能不同程度地促進(jìn)鼻咽癌的發(fā)生發(fā)展[27-28]。李棟才等[29]人總結(jié)了IL-24 可呈時(shí)間和劑量依賴性地抑制鼻咽癌CNE-2Z 細(xì)胞株增殖。迄今研究中，IL-27RA 和IL-35 則主要可能參與鼻咽癌臨床治療，有可能作為新的靶標(biāo)[30-31]?，F(xiàn)就白細(xì)胞介素家族主要成員在鼻咽癌臨床分期中的表達(dá)進(jìn)行總結(jié)，見表1。

4 白細(xì)胞介素介導(dǎo)鼻咽癌新的臨床治療機(jī)制展望

鼻咽癌是我國華南地區(qū)常見的頭頸部惡性腫瘤，臨床上常用傳統(tǒng)放化療技術(shù)來針對(duì)治療，但近些年來，傳統(tǒng)放化療技術(shù)已到瓶頸期，由此針對(duì)鼻咽癌分期表達(dá)機(jī)制的研究越來越受到關(guān)注，以便發(fā)現(xiàn)新的疾病治療機(jī)制。通過近幾年對(duì)白細(xì)胞介素的研究，我們找到了白細(xì)胞介素與實(shí)體腫瘤之間的關(guān)系，白細(xì)胞介素主要成員與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有著密切的聯(lián)系[32-35]。而作為我國高發(fā)的實(shí)體腫瘤之一-鼻咽癌來說，突破其放化療治療該腫瘤的瓶頸，是迄今為止最艱巨的任務(wù)。通過分析鼻咽癌的臨床分期，鼻咽癌第八版 UICC/AJCC 分期較原第七版能更好地預(yù)測(cè)預(yù)后、指導(dǎo)治療[36]，但隨著診斷方法及醫(yī)療水平的發(fā)展，分期系統(tǒng)仍需不斷地修訂完善。通過對(duì)白細(xì)胞介素家族主要成員的介紹、鼻咽癌分期簡述和白細(xì)胞介素在鼻咽癌及其分期中的表達(dá)，我們發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素未來可能是聯(lián)合治療鼻咽癌的重要分子靶標(biāo)，這有利于臨床上盡快突破鼻咽癌治療的瓶頸，造福于人類社會(huì)，當(dāng)然這還需要全球科學(xué)工作者的共同努力。