陳彥旭，金智生，何流，張磊，李圓，宋小彪

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000； 2.貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，貴州 貴陽 550000

糖尿病胃輕癱（diabetic gastroparesis，DGP）是糖尿病胃腸病變中的一個分支，長期存在于糖尿病各發(fā)展階段，其典型癥狀包括餐前過早飽腹感、餐后長時間飽脹、厭食、惡心、嘔吐、腹痛及食欲減退。有資料表明，高達50%的糖尿病患者及血糖控制不佳者會出現(xiàn)胃排空延遲[1]。腸道微生態(tài)紊亂是腸道微生物組成或代謝狀態(tài)的病理改變，它增加了黏膜免疫反應(yīng)和腸道的通透性，從而進一步導(dǎo)致胰島素抵抗和糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生。目前治療DGP包括改善胰島素對血糖控制，并聯(lián)合止痛藥、促動力藥、止嘔藥和 胃電刺激法等[2]，以治胃為主，但療效不明顯且存在不良反應(yīng)。筆者認為，基于辛開苦降以調(diào)節(jié)腸胃通降為核心，暢氣機為根本，立足于腸道菌群，重視臟腑兼顧，氣血陰陽并調(diào)，標本同治，可有效治療DGP。茲闡述如下。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)病機制

1.1 自主神經(jīng)病變

DGP與自主神經(jīng)病變有密切聯(lián)系，也是目前研究較多的方向。胃腸道在接受交感及副交感神經(jīng)支配同時，將刺激通過副交感神經(jīng)傳遞給中樞神經(jīng)。而糖尿病可引起自主神經(jīng)異常，主要為神經(jīng)軸突脫髓鞘改變、軸突收縮、神經(jīng)傳導(dǎo)速度下降、神經(jīng)元數(shù)量減少、神經(jīng)超微結(jié)構(gòu)改變、神經(jīng)節(jié)樹突腫脹等。其調(diào)節(jié)的胃底和近端胃體容受性舒張和適應(yīng)性舒張功能障礙，導(dǎo)致胃內(nèi)壓力升高。研究顯示，糖尿病小鼠在高糖狀態(tài)下檢測出Toll樣受體4信號通路的表達和活性降低，胃腸壁內(nèi)在神經(jīng)元凋亡引起胃底及胃竇收縮力減弱，進而出現(xiàn)胃排空延遲[3]。而胃竇收縮幅度減少且幽門開放不協(xié)調(diào)，使胃排空時間延長，出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹脹等[4]。所以，自主神經(jīng)病變會導(dǎo)致DGP。

1.2 胃腸激素分泌異常

腦腸肽（ghrelin）是生長激素促分泌素受體（GHS-R）內(nèi)源性配體，生長激素釋放肽（GHRP）-6是一種合成肽，兩者均可刺激生長激素（GH）釋放。研究表明，GHRP-6可改善DGP小鼠的胃排空延遲[5]。而ghrelin與其受體結(jié)合后通過中樞或外周環(huán)境調(diào)節(jié)胃腸運動，加速了胃排空效果。在持續(xù)高糖環(huán)境中的大鼠血糖升高和生長抑素水平降低導(dǎo)致對胃腸激素控制能力減弱，血漿中膽囊收縮素含量升高，抑制胃腸運動的作用加強[6]。血管活性腸肽（VIP）是廣泛存在于胃腸道神經(jīng)元的抑制性腦腸肽，對胃腸動力起到抑制性調(diào)控作用，是參與胃腸蠕動調(diào)節(jié)的成分之一。研究表明，在高糖狀態(tài)下，機體會發(fā)生代謝紊亂，進而導(dǎo)致腸胃動力紊亂，VIP在血漿中釋放減少，故VIP水平下降亦可引發(fā)糖尿病胃腸功能紊亂[7]。

1.3 間質(zhì)細胞病變

Cajal間質(zhì)細胞（ICC）是胃腸道自主神經(jīng)系統(tǒng)中的特殊間質(zhì)細胞，是聯(lián)系胃腸道神經(jīng)元與胃腸道平滑肌的中介，介導(dǎo)神經(jīng)遞質(zhì)和胃腸激素的傳遞，作為胃腸平滑肌的起搏細胞，控制著胃腸道平滑肌的收縮和蠕動。研究發(fā)現(xiàn)，在施加連續(xù)的高糖環(huán)境下，ICC產(chǎn)生結(jié)構(gòu)性損傷且數(shù)量減少，最終導(dǎo)致胃腸動力功能障礙[8]。此外，ICC自噬通量受損是DGP病理基礎(chǔ)，其原因是自噬體與溶酶體的融合功能障礙，電針可減輕自噬抑制作用而改善胃動力[9]。研究表明，高劑量養(yǎng)陰和胃方可明顯提高大鼠胃竇肌間ICC數(shù)量，更好改善DGP大鼠的胃排空、小腸推進和胃蠕動功能，加快胃血流，從而促進胃腸道運動[10]。筆者認為，ICC在介導(dǎo)DGP發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，其數(shù)量的多少對DGP治療具有重要意義，因此未來可將ICC作為治療DGP的一個關(guān)鍵靶點。

2 腸道菌群與糖尿病胃輕癱相關(guān)性

在糖尿病進程中，腸神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生可塑性變化，導(dǎo)致胃動力功能受損、胃腸神經(jīng)軸突結(jié)構(gòu)和機能退化。有研究顯示，與正常組相比，糖尿病組腸桿菌等致病菌數(shù)量升高，益生菌數(shù)量降低，表明DGP存在嚴重的腸道菌群失調(diào)[11]。而通過抑制腸桿菌，可減少內(nèi)毒素產(chǎn)生，減輕其對腸道運動的干預(yù)及各器官的功能性損害，有利于DGP患者癥狀的改善[12]。研究表明，DGP大鼠小腸正常結(jié)構(gòu)被破壞，小腸組織c-kit、Cx43 mRNA和蛋白表達降低，經(jīng)高劑量紅芪多糖干預(yù)后，小腸組織腸絨毛、中央乳糜管等結(jié)構(gòu)明顯恢復(fù)，c-kit、Cx43 mRNA和蛋白的表達升高，胃腸蠕動增強，小腸動力增強，癥狀相應(yīng)緩解[13]。DGP可使胃腸動力機能低下，引起腸道微生態(tài)紊亂，致病菌數(shù)量增加而有益菌數(shù)量降低，損傷腸黏膜免疫應(yīng)答屏障。資料表明，DGP伴隨著嚴重的腸道菌群失調(diào)，而腸道菌群又與胃腸的消化、吸收、分泌、運動、反射等功能密切相關(guān)，若腸道微生態(tài)紊亂，則引起多種胃腸道疾病[14]。腸道菌群在發(fā)酵過程中產(chǎn)生膽汁酸，并在G蛋白結(jié)合膽汁酸受體（TGR-5）的激活下增強胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和胰島素的分泌，降低胃排空。另外，由于DGP患者出現(xiàn)胃腸神經(jīng)病變，消化吸收動力減弱及激素分泌異常，致病菌在腸內(nèi)的清除速率降低，使有害菌在腸內(nèi)過度繁殖，導(dǎo)致腸道微生態(tài)紊亂，最終胃腸機能失于穩(wěn)態(tài)[15-16]。所以，調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)是治療DGP的一種新途徑。總之，腸道菌群失調(diào)在DGP發(fā)生發(fā)展進程中擔當重要角色，因此可將調(diào)節(jié)并干預(yù)腸道菌群失調(diào)作為切入點，從而達到治療目的。

3 中醫(yī)辨治

根據(jù)臨床癥狀特征，DGP可歸屬中醫(yī)學(xué)“消渴”“嘔吐”“痞滿”等范疇，總的病機可概括為虛實夾雜、本虛標實。消渴日久，遷延不愈，久病必虛，久病必瘀。消渴本質(zhì)乃陰虛為本，燥熱為標。陰液虧虛致燥熱偏盛，熱盛則進一步煎灼陰液，日久耗氣傷陰，陰損及陽，最終陰陽俱虛；而中焦脾胃受累，腐熟運化失常，則會兼夾瘀、郁、痰等病理因素。因此，臨床診療要注意以下三方面。

3.1 后天本虛為關(guān)鍵

脾胃乃后天之本，氣血生化之源；且脾主升、胃主降，構(gòu)成人體氣機升降之樞。然脾乃濕土之臟，喜燥惡濕；胃為燥土之腑，喜潤惡燥。《臨證指南醫(yī)案》所謂“太陰濕土，得陽始運，陽明燥土，得陰自安，以脾喜香燥，胃喜柔潤也”。脾健旺則能為胃行其津液，若脾胃失健，氣陰耗損，失于濡養(yǎng)，則升降無序，納運無權(quán)，陰損及陽，終致脾胃疲弱[17]。又脾之陽氣易損，胃之陰津易衰?！鹅`樞?本臟》有“脾脆則善病消癉”，《雜病源流犀燭》“嘔吐噦，脾胃虛弱病也”，《古今醫(yī)統(tǒng)?嘔吐噦門》“久病嘔者，胃氣虛不納谷也”，認為本病與脾胃虛弱有關(guān)。由此筆者認為，DGP是由消渴發(fā)展而來的脾胃病證，乃消渴日久耗傷脾胃氣陰，脾胃腐熟運化機能減退，氣機升降失司所致。

3.2 血瘀痰濁為重要因素

《諸病源候論》有“脾胃虛弱……故有痰飲也”。脾氣失位，健運失司，水濕內(nèi)蘊，聚而生痰，痰氣搏結(jié)，氣機受阻。氣為血之帥，氣行則血行，氣滯則血運不暢，加之脾氣虛衰無法統(tǒng)血而致瘀。痰瘀交爭又加重氣機阻遏，兩者互為因果，加重脾胃升降失于穩(wěn)態(tài)?！度~氏醫(yī)案存真》“久發(fā)頻發(fā)之恙，必傷及絡(luò)。絡(luò)乃聚血之處，久病必瘀閉”，消渴日久累及太陰、陽明絡(luò)脈，致脾胃之血氣不通，運行不暢。脾胃失健，化生痰瘀而閉絡(luò)，則使脾胃運行阻滯，終致氣機升降失司而發(fā)生DGP[18]?？梢?，血瘀、痰濁乃DGP發(fā)病的重要因素。

3.3 虛實夾雜貫穿疾病始終

DGP病因病機復(fù)雜，且正虛與邪實并存，“本虛標實，虛實夾雜”是本病病機的核心。脾胃虛衰為本虛，血瘀、郁滯、痰濁為邪實。《臨證指南醫(yī)案》提出“脾宜升為健，胃宜降而和，能升降則生化有序，不升降則傳化無由，因而壅滯成病”，《血證論》“木之性主于疏泄，食氣入胃，全賴肝木之氣疏泄之而水谷乃化”，然中氣失調(diào)，脾胃虛衰，肝木妄動，則侮脾胃，致肝木實而脾胃弱的虛實兼夾之象。正常狀態(tài)下，水谷經(jīng)脾胃運化腐熟，所得精微輸布全身，以榮養(yǎng)臟腑四肢百骸。若脾失健運，不能履行其運化功能，則濕聚成水，積水成飲，飲凝成痰，則水谷閉塞滯留。而脾氣虛滯與痰飲相互搏結(jié)，壅阻脈絡(luò)，遂致氣機失于條達及血運不通的瘀阻，即所謂“因虛致實”或“本虛標實，虛實夾雜”之象。此時產(chǎn)生的血瘀、郁滯、痰濁與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所述高糖狀態(tài)下的“糖毒”構(gòu)成“內(nèi)毒”，蘊郁久之，致血氣不循常道，逆亂于內(nèi)，脾胃升清降濁失司，發(fā)為DGP[19]。

4 辛開苦降法的應(yīng)用

DGP病屬中焦。脾胃為升降之樞，其運轉(zhuǎn)正常時，清陽在上，濁陰在下，共同維持機體氣機升降。《素問?太陰陽明論篇》有“陽道實，陰道虛”，脾為太陰濕土，胃為陽明燥土，故胃病多實變，脾病多虛化。然胃之病變陽常有余，陰常不足，陽盛陰虧；脾之病變陰常有余，陽常不足，陽虛陰盛，故胃病常合脾病，又因其自身的功能和特性，多同時存在寒熱錯雜、陰陽失交、虛實相兼。寒熱錯雜證既有寒熱交爭，也存在虛實互兼，中焦脾胃失于調(diào)和，統(tǒng)攝氣機升降紊亂。辛味藥能散能行，宣通開發(fā)；苦味藥能泄能下，降通布施。辛苦合用，疏通上下氣機，調(diào)和脾胃升降，潛平陰陽交合，又脾復(fù)升運，胃復(fù)通降，氣機得順，則脾胃功能正常。研究表明，半夏瀉心湯能改善DGP大鼠胃腸動力障礙，減輕腸黏膜通透性，抑制致病菌并促進有益菌生成，降低腸道菌群對腸黏膜屏障損傷，調(diào)控腸道黏膜免疫應(yīng)答，進而起到干預(yù)性治療作用[20]。厚樸生姜半夏甘草人參湯加味可改善DGP患者消化系統(tǒng)神經(jīng)功能，糾正腸道菌群失調(diào)[21]。柴芩溫膽湯加減可增強胃腸蠕動，并對胃腸道各種激素的分泌起調(diào)節(jié)作用，糾正腸道微生態(tài)紊亂[22]。可見，辛開苦降法可通過糾正腸道的內(nèi)環(huán)境紊亂，進而改善DGP癥狀。

5 小結(jié)

目前對DGP研究多集中在宏觀的藥物組成或分子層面中藥成分的分析，但臨床治療效果不盡如人意。上述通過對DGP與腸道菌群之間關(guān)系的分析，闡述了腸道菌群失調(diào)在DGP發(fā)生發(fā)展過程中的重要作用，而辛開苦降法可對腸道菌群失調(diào)產(chǎn)生有效的干預(yù)作用，可為治療DGP及其他糖尿病并發(fā)癥提供新的思路方法。