閆 慧 胡航源 黃 兵,3 張鵬珂 張 熙 幸世峰 孫理華 邢紅云

(1. 新疆醫(yī)科大學第五附屬醫(yī)院 心血管內科，新疆 烏魯木齊 830000； 2. 武漢大學人民醫(yī)院 門診管理服務部， 湖北 武漢 430000； 3. 武漢大學人民醫(yī)院 心血管內科， 湖北 武漢 430000)

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea, OSA)與心臟猝死(sudden cardiac death, SCD)是兩大公共衛(wèi)生問題。隨著人口老齡化和肥胖癥的發(fā)病率不斷增加，OSA的發(fā)病率在國內外均有逐年增加的趨勢。OSA影響著全球9%～38%的成年人[1]，其發(fā)生率不僅與身高、體重有關，還存在著性別差異，在男性中最為常見[2]。然而，人們對OSA的深入了解后發(fā)現(xiàn)，OSA與心血管疾病以及SCD之間的聯(lián)系緊密，并正日益成為心血管事件風險的獨立危險因素。但其中的病理生理機制至今仍沒有明確的解釋。本文結合國內外文獻對OSA與SCD的病理生理機制和目前臨床上常用的預防性治療作一總結，以期為臨床診治提供參考。

1 OSA與SCD關系

OSA和SCD之間的關系密切，特別是發(fā)生在夜間的SCD，但直到最近才有較為系統(tǒng)的數(shù)據支撐這一關系。這些數(shù)據證明了OSA與SCD風險增加相關，尤其是在夜間睡眠時[3]。Gami等[4]對接受多導睡眠圖監(jiān)測(polysomnography, PSG)的10 701名成年人進行了15年的隨訪研究后發(fā)現(xiàn)，OSA患者的SCD多在12點至6點發(fā)生。而對照組的患者多在早上6點到晚上12點死亡，這與一般人群中SCD的日間峰值相一致。在隨訪中他們還發(fā)現(xiàn)睡眠障礙的嚴重程度可用來預測OSA患者突發(fā)SCD的風險程度。

此外，OSA與持續(xù)的室性心動過速和SCD有著獨立的相關性。OSA與一些潛在的嚴重心律失常和心臟傳導障礙有關[5]，其中包括伴有心臟停搏時間較長的竇性停搏、竇房結阻滯、房性及室性期前收縮、室性心動過速、房室傳導阻滯、先天性長QT綜合征(congenital long QT syndrome, LQTS)等。嚴重的心律失常和心臟傳導障礙引起的心肌結構和電生理的重構，為心血管不良事件和SCD的發(fā)生創(chuàng)造有利條件。

2 OSA致SCD的病理生理機制

2.1 間歇性缺氧

OSA患者以反復的間歇性缺氧為特征性表現(xiàn)。長期間歇性缺氧使交感縮血管活性增強[6]，肺血管平滑肌細胞膜上的鉀離子通道關閉，細胞膜去極化增強，Ca2+內流增多，肺血管收縮，導致持續(xù)性肺動脈高壓；持續(xù)性的肺動脈高壓致使右心室負荷加重并肥大，進而進展為心力衰竭。另外，大多數(shù)鉀通道的mRNA表達與OSA和低氧血癥的嚴重程度呈負相關[7]。這表明OSA的病情演變和低氧血癥的持續(xù)發(fā)生，可能會導致心血管疾病的患病率和復雜性增加，SCD的發(fā)生率也增加。

此外，每個呼吸暫停和恢復通氣的周期都伴隨著動脈氧血紅蛋白的去飽和、再飽和，可表現(xiàn)為心跳過速和血壓激增，導致心肌氧需求量增加[8]。呼吸暫停結束時的低血氧飽和度和重復的去氧飽和作用，會導致心肌缺血、潛在的心律失常、室性的異位和心室的增厚[5]，為惡性室性心律失常和SCD的發(fā)生提供了病理基礎。

2.2 心肌電生理性質不穩(wěn)定

缺氧引起的心室肌電生理特性和心臟離子通道表達也發(fā)生變化。OSA的間歇性缺氧會增加心內膜L型鈣通道的表達以及校正QT間期(QTc)和T波峰值與終點之間的間隔(Tp-e)延長，這是已知的易患室性心律失常和SCD的危險因素[9]。QT間隔代表心室去極化和復極化的心電圖指標，它被認為是心室電生理不穩(wěn)定性的標志，是發(fā)生惡性心律失常和SCD的危險因素[9]。最近的一項研究也表明[10]，縮短患有嚴重OSA患者的QTc離散時間可降低其發(fā)生心律失常和心血管疾病的風險。然而，Tp-e可以被用來測量心臟彌散和復極化，主要表現(xiàn)為誘發(fā)電的不穩(wěn)定。OSA患者夜間心電圖中的Tp-e延長增加了早期后去極化發(fā)生的可能性，并與室性心律失常和夜間SCD的發(fā)生關系密切[11]。這些復極異常的嚴重程度與OSA的嚴重程度直接相關，并可通過呼吸紊亂指數(shù)(apnea hyponea index, AHI)和夜間低氧血癥的持續(xù)時間體現(xiàn)。

2.3 心肌細胞代謝異常

OSA患者間歇性缺氧時，心肌細胞處于代謝低能量狀態(tài)，三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)生成減少，ATP與二磷酸腺苷(adenosine diphosphate, ADP)的比值降低，磷酸果糖激酶的活性和糖酵解過程增強，生成大量乳酸、腺苷、前列腺素等代謝產物，致使酶活性降低，局部組織血管擴張，組織血流量增多[12, 13]。隨著ATP生成的不斷減少，心臟表現(xiàn)出的負性肌力、負性興奮、負性傳導、負性變時作用，甚至出現(xiàn)竇性心動過緩等心律失常[14]。此外，心室恢復和復極時間的異質性增加與室性心律失常有關[5]。而心肌的活動可引起交感神經系統(tǒng)張力的增加，在復極儲備減少的情況下引起致命性心律失常，并增加SCD的發(fā)生率。

2.4 氧化應激和炎癥反應

OSA引起的低氧、高碳酸血癥和壓力性涌動，可能是血管活性物質釋放和內皮功能損害的刺激因素，并可能導致威脅生命的全身炎癥反應和血管功能損害[15]?；钚匝?reactive oxygen，ROS)和氧化應激一直被認為與炎癥反應啟動和傳播有關。炎癥反應主要是由白細胞的激活、適應性改變和免疫/炎癥信號通路介導[16]。一方面，大量的轉錄因子和信號通路被ROS調控，其中與OSA關系最密切的是缺氧誘導因子-1、核因子κB、激活蛋白1和核因子(紅細胞衍生2)-樣2[16]；另一方面，過量的ROS會增加粘附分子的聚集和炎癥細胞因子的表達，降低一氧化氮的聚集，并促進內皮功能受損，導致全身炎癥和氧化應激狀態(tài)增強、髓過氧化物酶和氧化低密度脂蛋白水平升高[17, 18]。此外，氧化應激還與心肌肥厚、損傷、細胞凋亡和纖維細胞的活化有關，引起血管周圍和間質纖維化的沉積[18]，從而導致心臟的傳導障礙和結構改變。然而OSA患者與惡性心律失常和SCD發(fā)生風險的連接機制仍需大量臨床證據來證實。

2.5 自主神經調節(jié)

在OSA患者中，有連續(xù)的自主神經功能改變，導致心律不齊易感性增強。急性低氧血癥已被發(fā)現(xiàn)可引起反射性血管收縮、心率加快和交感神經系統(tǒng)活化[11, 18]。間歇性缺氧通過化學感受器和壓力感受器的觸發(fā)以及兒茶酚胺的釋放，導致OSA的交感神經增強[8]。OSA患者出現(xiàn)呼吸暫停時，交感神經輸入的減少、神經重構、非均勻的交感神經去神經化和負反饋失調以及病變心臟的重構，是產生、誘發(fā)和維持心律失常所必需的電生理基礎[8, 19]。呼吸恢復時，迷走神經活動受到抑制，壓力感受器增益降低，表現(xiàn)為不規(guī)則的呼吸模式[20]。然而隨著交感神經的激活、病情程度以及夜間低氧血癥發(fā)生改變，反復出現(xiàn)的呼吸暫停和蘇醒會改變正常的血液動力學并引起循環(huán)中炎癥標志物和氧化應激指標的升高[3]，心肌纖維化和結構重塑進展，導致心血管事件和SCD的發(fā)生。與正常睡眠相反，在OSA患者中，睡眠期間血壓和交感神經活動不會下降[8, 18]。OSA患者伴隨著高水平的交感神經驅動力，即使在休息的清醒過程中也是如此，并且與肥胖無關，這可能是由于化學反射運動增強所致[8]。

此外，OSA患者的心率變異性(heart rate variability, HRV)降低可能是由于心臟與呼吸通氣的副交感神經中樞系統(tǒng)輸入異常耦合所致[21]。這種異常的心血管變異程度可能與OSA的嚴重程度有關。HRV及其標準差的變化提示中度OSA患者交感神經張力增加且神經活動不協(xié)調，而重度患者的交感迷走神經活動反而減弱[22]。由此推測，OSA患者的心臟自主神經功能損害并不是單一的異常改變，很可能是涉及多種因素共同作用的結果。

2.6 胸內壓的變化

阻塞性睡眠呼吸暫停時胸內壓的巨大波動似乎足夠引發(fā)心室的重構。上呼吸道梗阻產生負的胸內壓，致使心臟硬膜內壓力劇增。這些巨大的壓力(高達65 mmHg)導致左心室后負荷增加，降低左室順應性并增加心臟壁應力[11, 23]。擴張后的心房有效不應期急性縮短，胸內壓急性變化，導致中心靜脈容量增加[11]。這些機械性變化可促進離子通道的激活，導致心臟重構，增強心律失常的發(fā)生風險[9]。健康的受試者在接受模擬睡眠呼吸暫停時，胸內壓增加后左心室后負荷急劇性增加[5]。在動物實驗中，阻塞性呼吸暫停期間，胸腔內壓力波動會導致心室復極改變，而中樞性呼吸暫停則未觀察到這種變化，這主要與交感神經激活有關[24]。胸內壓的負性變化反復出現(xiàn)、心室的擾動導致后負荷波動，致使左心室肥厚，心律失常的發(fā)生風險也大大增加[11]?？偟膩碚f，OSA可促進心房和心室的結構重塑，改變心臟電生理特性，進而誘發(fā)心律失常，增加SCD的發(fā)生率。

3 OSA相關SCD的防治

3.1 氣道正壓通氣

適當?shù)某掷m(xù)性氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure ventilation，CPAP)治療可以降低OSA和高血壓患者的血壓水平[8]。CPAP能通過改善明顯的低氧血癥、降低交感神經活性和改善心室功能來降低室性心律失常的發(fā)生頻率以及內皮素水平，有效地抵消OSA的夜間后果，包括間歇性缺氧、交感神經活性增加和血壓升高[25]。然而CPAP在改善OSA患者心血管預后方面還存在爭議。Gami等[21]在未接受治療的患者中發(fā)現(xiàn)， 7%的患者發(fā)生SCD，而經CPAP治療的患者中沒有發(fā)生，這表明CPAP可能改善患者的SCD結局。但最近一項研究表明[26]，CPAP不能預防中度至重度OSA合并心血管疾病患者的心血管事件。有薈萃分析顯示[27]，CPAP的使用與復合心血管事件、全因死亡和心血管死亡的減少存在關聯(lián)，但該結論僅在觀察性研究而非隨機試驗中得到證實。

此外，CPAP療法在預防心臟病患者心律失常方面的作用，以及作為心律失常常規(guī)治療輔助手段的潛力，仍有待大樣本、多中心的隨機對照試驗證實。

3.2 植入式起搏器

OSA是需要植入式心律轉復除顫器(implantable cardioverter defibrillator, ICD)治療的惡性室性心律失常的獨立危險因素。Garrigue等[28]研究顯示，有心動過緩等癥狀的15例OSA患者預先放置ICD，并設定心房超速起搏15次/min，快于患者的平均夜間心率，患者的低呼吸指數(shù)得到顯著改善。此研究提示，心房超速起搏可通過改善患者夜間間歇性缺氧癥狀，從而減少惡性心律失常和夜間SCD的發(fā)生率。然而，有薈萃研究認為，心房超速起搏似乎對中樞型睡眠呼吸暫停的患者有效，而在OSA患者中的作用尚不清楚[29]。但可以推斷的是，起搏不能單獨用作治療與睡眠有關的呼吸系統(tǒng)疾病。為了闡明這些干預措施在睡眠呼吸暫?；颊咧械淖饔?，仍需要進一步的研究。

4 小結

OSA是SCD發(fā)生的重要危險因素，OSA可導致間歇性缺氧、高碳酸血癥、明顯的胸內壓波動和自主神經系統(tǒng)功能障礙，引起跨壁壓力大幅變化、間歇性缺氧、全身炎癥和氧化應激的長期上調，導致心臟結構和電重構，加重冠狀動脈疾病并引起代謝功能的失調。這種功能失調的環(huán)境為房性和室性心律失常的發(fā)生提供了基礎，隨著疾病的進展可能將導致嚴重的致死性心律失常和SCD。然而OSA導致SCD發(fā)生的病理生理機制仍未完全闡明。因此，未來的研究應關注于OSA導致SCD的特異性分子機制的特征，并優(yōu)先針對OSA相關的病理生理結果可能降低心律失常和SCD相關的發(fā)病率和死亡率。為了更好地確定預防性治療SCD的靶點，未來的研究應將重點放在急性和慢性OSA導致心臟結構和電重構以及自主神經紊亂的機制探討。

此外，目前常用于OSA的治療方式仍存在較多缺陷，通過進一步研究OSA與SCD的病理生理機制，探索防治SCD的最佳干預策略將成為研究熱點。