羅夢珺 張麗瑾 陳若冰 陳 濤

(1. 三峽大學(xué) 醫(yī)學(xué)院 & 國家中醫(yī)藥管理局中藥藥理/腫瘤科研三級實驗室， 湖北 宜昌 443002； 2. 荊州市第一人民醫(yī)院 兒科， 湖北 荊州 434000)

2018年《中國衛(wèi)生統(tǒng)計年鑒》數(shù)據(jù)表明肺癌死亡人數(shù)約占所有腫瘤死亡人數(shù)的20%，其中老年人(60歲以上)最多，相比城市居民，農(nóng)村及偏遠地區(qū)居民肺癌患病率較高，主要原因為吸煙和空氣污染[1-3]。目前肺癌主要的治療方法是手術(shù)切除、放化療等，療效欠佳且毒副作用較大，達不到治療初期的理想效果。靶向治療逐漸成為NSCLC治療的新方法，如表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)，其在臨床上有較好的療效，可提高部分患者生存率，但極易產(chǎn)生耐藥性[4]。免疫檢查點抑制劑已被美國食品藥品監(jiān)督管理局(food and drug administration，F(xiàn)DA)批準用于治療黑色素瘤、肺癌等實體瘤，其在有效性和安全性方面具備一定優(yōu)勢，為NSCLC治療帶來了新希望[5]。

1 免疫檢查點抑制劑作用機制

正常人免疫系統(tǒng)能識別腫瘤細胞，樹突狀細胞(dendritic cell，DC)高表達主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC)，MHC分為MHC-Ⅰ類和MHC-Ⅱ類分子，MHC分子與腫瘤抗原結(jié)合，形成肽-MHC分子復(fù)合物并遞呈給T細胞，從而啟動MHC-I類限制性細胞毒性T淋巴細胞(cytotoxic lymphocyte，CTL)反應(yīng)和MHC-Ⅱ類限制性CD4+Thl反應(yīng)，促使腫瘤細胞凋亡。而實際中腫瘤細胞可逃避機體免疫識別與殺傷，在體內(nèi)不斷增殖生長，以致病情逐漸惡化，即免疫逃逸。其原因可能是抗原提呈能力下降、DC凋亡、抑制性細胞因子釋放、T細胞抑制或凋亡等[6]。腫瘤細胞表面表達的能抑制T細胞活性、阻止T細胞免疫應(yīng)答的相關(guān)靶點稱為“免疫檢查點”。免疫檢查點抑制劑治療主要通過阻斷相關(guān)信號通路，使T細胞重新活化后能有效識別腫瘤從而產(chǎn)生免疫應(yīng)答，有效地發(fā)揮抗腫瘤作用。免疫檢查點抑制劑主要分為細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)、程序性死亡受體1(programmed death 1，PD-1)和程序性死亡配體1(PD-ligand 1，PD-L1)，臨床上已逐漸應(yīng)用于NSCLC。

2 單藥治療

2.1 CTLA-4抑制劑

CTLA-4也稱為CD152，是一種主要表達在活化T細胞表面的抑制性受體，與T細胞共刺激因子CD28同源，擁有相同配體B7-1(CD80)、B7-2(CD86)[7]。當T細胞抗原受體(T cell receptor，TCR)被同源肽MHC激活時，CD28與其配體的結(jié)合能增強TCR信號，誘導(dǎo)T細胞活化和增殖[8]。CTLA-4在T細胞活化時迅速上調(diào)，與CD28競爭，由于CTLA-4親和力遠高于CD28，故CTLA-4在活化的T細胞表面表達后競爭抑制CD28與配體的相互作用，從而抑制T細胞活化，下調(diào)抗腫瘤反應(yīng)，產(chǎn)生免疫逃逸[9]。

CTLA-4抑制劑伊匹單抗(ipilimumab)是一種可參與抗體依賴性細胞毒作用(antibody dependent cellular cytotoxicity，ADCC)的人IgG1型單克隆抗體，是第一個治療晚期腫瘤患者的免疫檢查點抑制劑。最初從轉(zhuǎn)基因小鼠雜交瘤中分離出來，目前已被批準治療晚期黑色素瘤，在治療晚期NSCLC患者臨床試驗中也表現(xiàn)出較好的有效性和安全性[10, 11]。CTLA-4其他抑制劑(如tremelimumab)單藥治療及聯(lián)合療法正處于試驗研究階段[12, 13]。

2.2 PD-1/PD-L1抑制劑

與CTLA-4相似，PD-1作為一種免疫抑制跨膜蛋白，不在初始T細胞和記憶T細胞中表達，而在活化后的T、B淋巴細胞或NK細胞表面表達[7,8]。PD-1在正常機體內(nèi)通過調(diào)節(jié)T細胞的免疫反應(yīng)，抑制自身免疫應(yīng)答，防止自身免疫性疾病的發(fā)生。PD-1配體分別為PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC)，以PD-L1為主。PD-L1通常由巨噬細胞表達，炎癥微環(huán)境中由活化的T、B、NK細胞和內(nèi)皮細胞誘導(dǎo)產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn)PD-L1在腫瘤細胞中也有表達，這與腫瘤預(yù)后差有明顯相關(guān)性[14,15]。PD-1/PD-L1通路對腫瘤免疫逃逸的作用機制至今尚未完全闡明，可能是腫瘤細胞PD-L1表達上調(diào)，與T細胞表面的PD-1結(jié)合后抑制T細胞活性和增殖，也可能是通過誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory T cells，Treg) 分泌相關(guān)免疫抑制細胞因子，直接或間接抑制T細胞，下調(diào)腫瘤免疫反應(yīng)，從而產(chǎn)生免疫逃逸[13]。

近年來多項臨床試驗表明PD-1和PD-L1抑制劑對NSCLC療效顯著。目前PD-1抑制劑納武單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)和PD-L1抑制劑阿特珠單抗(atezolizumab)的臨床療效已得到認可，并被批準用于肺癌治療。經(jīng)研究分析，與atezolizumab相比，nivolumab和pembrolizumab的客觀緩解率(objective remission rate，ORR)較高，而且nivolumab的3～5級不良事件發(fā)生率較低[16]。

2.2.1 Nivolumab

Nivolumab是首個被FDA批準上市的針對PD-1的人源化IgG4型單克隆抗體，用于晚期或轉(zhuǎn)移NSCLC的二線治療，其單藥在晚期NSCLC的治療中安全性高且療效持久，經(jīng)治療后大部分患者病情穩(wěn)定[17-19]。在nivolumab治療鱗狀NSCLC的第二階段單臂試驗中[20]，選擇117例接受過兩次或以上治療的患者接受3 mg/kg nivolumab靜脈注射(每2周1次)，其中30例(26%)患者狀態(tài)穩(wěn)定，中位病程為6個月(95%CI：4.7～10.9)，20例(17%)報告了與治療相關(guān)的3～4級不良事件，主要包括疲勞(4%)、肺炎(3%)和腹瀉(3%)。在nivolumab第三階段研究中發(fā)現(xiàn)，其對鱗狀和非鱗狀NSCLC患者的治療均有效，且無論PD-L1表達水平如何，總生存率、有效率和無進展生存率均明顯優(yōu)于化療組[21,22]。上述數(shù)據(jù)均證明nivolumab單藥治療NSCLC具有較好的療效，安全性高，引起不良反應(yīng)較輕，大部分患者可耐受。

2.2.2 Pembrolizumab

Pembrolizumab是靶向作用于PD-1的高親和力人源化IgG4型單克隆抗體，多項針對晚期NSCLC患者的臨床隨機對照試驗表明，pembrolizumab能明顯延長患者的總生存期(overall survival，OS)和無進展生存期(progression-free survival, PFS)，有效率明顯高于化療組，且對PD-L1陽性表達(>50%)的NSCLC患者有更好的療效和抗風(fēng)險作用，常見不良事件多為乏力、瘙癢和食欲下降，無明顯劑量和時間差異[23-25]。另有研究在3 425名晚期NSCLC患者中評估不同劑量pembrolizumab治療晚期NSCLC的療效和安全性[26]，研究發(fā)現(xiàn)pembrolizumab小劑量組(2 mg/kg)和大劑量組(10 mg/kg)療效和安全性無明顯差異，故每3周2 mg/kg可能是治療晚期NSCLC患者的常規(guī)治療劑量。

2.2.3 Atezolizumab

Atezolizumab治療NSCLC效果顯著，有望成為一線治療藥物[27]。一項2期隨機雙盲對照試驗表明，atezolizumab組OS高于化療組，且總體生存率與PD-L1高表達相關(guān)；atezolizumab組有11%患者發(fā)生3～4級不良事件，明顯少于化療組的39%，表明atezolizumab療效較好且安全性較高[28]。Atezolizumab單藥治療PD-L1高表達的晚期NSCLC患者具有良好的耐受性，PD-L1的表達狀態(tài)可用于預(yù)測患者atezolizumab治療能否獲益[29]。

除上述三種已上市抑制劑外，PD-L1抑制劑阿維魯單抗(avelumab)和度伐單抗(durvalumab)也進入了第三階段試驗，療效好且安全性較高，未來有批準投入臨床治療的可能[30]。

3 聯(lián)合治療

3.1 抑制劑聯(lián)合化療

在一項ipilimumab聯(lián)合化療(紫杉醇+卡鉑)對晚期鱗狀NSCLC的有效性和安全性的隨機雙盲對照試驗中[31]，956例患者分別隨機接受6個化療周期的化療+ipilimumab 10 mg/kg或化療+安慰劑(頻率均為每3周一次)治療，獲得完全、部分緩解及病情穩(wěn)定的患者，從第3個周期開始每12周服用ipilimumab或安慰劑繼續(xù)治療；結(jié)果顯示749人接受至少1次盲法治療，其中化療+ipilimumab組(388人)OS中位數(shù)為13.4個月，化療+安慰劑組(361人)OS中位數(shù)為12.4個月；化療+ipilimumab組不良事件的發(fā)生率高于對照組，主要為皮疹、瘙癢、腹瀉等。Horinouchi等[32]研究也顯示，在一線化療中加入ipilimumab使鱗狀NSCLC患者的總生存率略有提高，引起的不良反應(yīng)相對較輕，聯(lián)合用藥時推薦劑量為10 mg/kg。此外，nivolumab和atezolizumab在分別聯(lián)合標準劑量化療治療晚期NSCLC時療效顯著且耐受性較好，不良反應(yīng)較輕[33]。

3.2 抑制劑間聯(lián)合治療

免疫檢查點抑制劑單藥治療NSCLC的有效性和安全性在大量試驗中已得到證實，而抑制劑聯(lián)合治療的效果和安全性逐漸受到關(guān)注。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示免疫檢查點抑制劑聯(lián)合治療可顯著延長NSCLC患者的OS，且PD-1抑制劑在治療中似乎具有比其它抑制劑更高的功效和安全性[34]。一線nivolumab和ipilimumab聯(lián)合治療晚期NSCLC表現(xiàn)出持久的臨床療效和可控的安全性，使更多患者受益[35]。研究表明nivolumab聯(lián)合ipilimumab具有更好的療效和耐受性，且與單藥治療相比安全性更好[36]。另有研究表明，tremelimumab聯(lián)合PD-L1抑制劑durvalumab可用于治療NSCLC，具體臨床療效仍在評估中[37]。

4 展望

目前免疫檢查點抑制劑逐漸成為腫瘤免疫治療的熱點，大量臨床和實驗研究可發(fā)現(xiàn)，免疫檢查點抑制劑的有效性和安全性值得肯定。化療加免疫檢查點抑制劑治療似乎被認為是大多數(shù)NSCLC患者新的標準一線治療，無論EGFR或ALK是否突變，無論PD-L1表達如何，與單獨化療相比，其在NSCLC的治療中仍存在優(yōu)勢，且毒性幾乎無顯著增加[38]。然而，PD-L1的表達狀態(tài)對治療效果十分重要，雖然對部分無PD-L1表達的腫瘤患者，免疫治療藥物劑量的增加會使其生存率有所升高，但其獲益卻明顯低于PD-L1高表達患者，可見免疫檢查點抑制劑并非能使所有患者受益[38]。目前對PD-L1不表達或低表達人群主要采取聯(lián)合治療，然而選擇何種抑制劑聯(lián)合方案及給藥方式或何種生物標記物為標準來進行篩選等問題仍有待進一步探索[39]。

免疫檢查點抑制劑費用高昂也是目前存在的問題之一。相比化療藥物docetaxel，PD-1抑制劑費用更高，即使對PD-L1陽性表達的腫瘤患者進行治療，其增加的成本效益比仍大大超過100 000歐元/質(zhì)量調(diào)整壽命年[40]。目前關(guān)于抑制劑在臨床常規(guī)治療中的適用劑量標準尚未得到準確判定，PD-1和PD-L1抑制劑是否存在顯著差異？放化療后用免疫檢查點抑制劑替代治療效果是否更好？都將成為我們今后探索和努力的方向。