熊薇薇，楊暉，傅征，尹雪，王娜，陳亞娟，林經(jīng)緯

(廈門市兒童醫(yī)院眼科，福建 廈門 361000)

隨著新生兒眼底篩查技術(shù)的普及，早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)越來越被人們所熟知，中國ROP發(fā)生率呈逐年上升趨勢，ROP的治療成為關(guān)注熱點(diǎn)。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)被認(rèn)為在ROP的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[1]，降低視網(wǎng)膜內(nèi)VEGF的含量是治療ROP的關(guān)鍵。視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)(laser photocoagulation，LP)是治療ROP的金標(biāo)準(zhǔn)，通過破壞病變視網(wǎng)膜的無血管區(qū)，從源頭上減少VEGF的生成，進(jìn)而控制病情進(jìn)展?？筕EGF藥物通過與VEGF結(jié)合阻斷VEGF信號通路，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，降低血管通透性，抑制病理性新生血管生成，在一些眼底新生血管性疾病如糖尿病性視網(wǎng)膜病變、濕性老年性黃斑變性中有顯著療效[2]。近年來，抗VEGF藥物開始逐漸用于ROP的治療。研究[3-4]表明：LP及抗VEGF治療均能有效控制ROP的病情進(jìn)展，而何種術(shù)式更優(yōu)目前尚存在爭議。

1 對象與方法

1.1 對象

本研究經(jīng)廈門市兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。收集2015年10月至2019年12月廈門市兒童醫(yī)院收治的病變位于II區(qū)的閾值前病變1型ROP患兒，根據(jù)手術(shù)方式分為視網(wǎng)膜LP組及玻璃體腔注射雷珠單抗(intravitreal ranibizumab，IVR)組。排除曾經(jīng)接受眼部手術(shù)治療的患兒，排除家族性滲出性視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、原始永存玻璃體增生、外層滲出性視網(wǎng)膜病變、先天性白內(nèi)障、顱內(nèi)出血等疾病。所有患兒監(jiān)護(hù)人被充分告知手術(shù)相關(guān)情況并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 眼底檢查

患兒于檢查前雙眼用0.5%復(fù)方托吡卡胺充分散瞳，0.4%鹽酸丙卡因表面麻醉后置開瞼器，使用第三代廣角數(shù)碼視網(wǎng)膜成像系統(tǒng)(RetCamIII)和雙目間接檢眼鏡檢查并記錄眼底情況。根據(jù)ROP國際分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷及分期。

1.2.2 激光光凝治療方法

術(shù)前1 h使用復(fù)方托吡卡胺充分散瞳，患兒于全身麻醉下行手術(shù)治療，應(yīng)用法國光太眼底激光機(jī)光凝病變部位無血管區(qū)。波長810 nm，持續(xù)時(shí)間0.15 s，間隔1～1.5個(gè)激光斑，能量120 mJ，光斑反應(yīng)II級。治療結(jié)束后使用RetCamIII輔以鞏膜外頂壓詳細(xì)檢查眼底，對遺漏病變區(qū)域及時(shí)補(bǔ)充激光光凝。手術(shù)完畢結(jié)膜囊涂妥布霉素地塞米松眼膏。

1.2.3 玻璃體腔注藥法

手術(shù)于全身麻醉下進(jìn)行，使用伏消毒結(jié)膜囊，于角膜緣后1.0～1.5 mm穿刺注射，向玻璃體腔注入規(guī)格為10 mg/mL的雷珠單抗0.025 mL。手術(shù)完畢結(jié)膜囊涂妥布霉素地塞米松眼膏，無菌紗布遮蓋注射眼。

1.2.4 觀察指標(biāo)

LP治療術(shù)后前3 d每天檢查患兒前房及屈光間質(zhì)；術(shù)后第1、2、3周，以后每2周復(fù)查眼底情況，根據(jù)檢查結(jié)果調(diào)整復(fù)查時(shí)間。IVR術(shù)后前3 d每天檢查患眼前房及屈光間質(zhì)；治療后第1、2、3周，以后每2周復(fù)查眼底情況，并根據(jù)病情調(diào)整復(fù)查間隔時(shí)間。每次復(fù)查時(shí)詳細(xì)記錄病變發(fā)展及視網(wǎng)膜血管發(fā)育情況。治療效果判定標(biāo)準(zhǔn)：病情控制：附加病變消退，玻璃體、視網(wǎng)膜出血吸收，纖維血管增殖消退或瘢痕穩(wěn)定，沒有出現(xiàn)新的新生血管及嵴為病變控制；病情復(fù)發(fā)：視網(wǎng)膜不良結(jié)構(gòu)發(fā)生、纖維膜持續(xù)增生，再次形成嵴、形成牽引性視網(wǎng)膜脫離。復(fù)查過程中如發(fā)現(xiàn)患兒病情加重，出現(xiàn)新的新生血管和嵴，病變達(dá)到閾值期或閾值前1型的診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)要進(jìn)行再次治療，再次治療適應(yīng)證與首次治療相同。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，計(jì)數(shù)資料采用百分比表示。兩種手術(shù)方式首次治愈率采用秩和檢驗(yàn)，兩組患兒間基本情況、術(shù)后病情控制時(shí)間、術(shù)后視網(wǎng)膜血管化時(shí)間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

共有44例(81只眼)患兒納入本項(xiàng)研究，LP組37 眼，出生胎齡(29.38±2.03)周，出生體重(1.32±0.42) kg，首次治療時(shí)矯正胎齡(39.45±3.84)周，首次治療時(shí)體重(3.15±0.86) kg。LVR組44眼，出生胎齡(28.82±1.98)周，出生體重(1.31±0.43) kg，首次治療時(shí)矯正胎齡(37.09±2.67)周，首次治療時(shí)體重(2.35±0.85) kg。兩組首次治療時(shí)矯正胎齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，出生胎齡、出生體重、首次治療時(shí)體重差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表1 兩組患兒一般情況比較Table 1 Comparison of general situation between the two groups

LP組37只眼經(jīng)一次治療后病情均得以有效控制，治愈率100%。術(shù)后(3.42±1.57)周可觀察到纖維血管增殖好轉(zhuǎn)、血管擴(kuò)張迂曲減輕，術(shù)后(9.84±4.75)周可觀察到周邊視網(wǎng)膜血管化。IVR組39只眼行一次手術(shù)治療成功，治愈率88.6%。術(shù)后(2.95±2.58)周可觀察到病變控制，術(shù)后(14.19±4.95)周可觀察到周邊視網(wǎng)膜血管化。IVR組5只眼術(shù)后病情進(jìn)展，復(fù)發(fā)率11.4%。復(fù)發(fā)的5只眼中，2眼行2次注藥術(shù)后病情控制，3眼補(bǔ)充激光治療后病情控制，兩次手術(shù)間隔時(shí)間為1～12周。兩組術(shù)后病情控制時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，術(shù)后視網(wǎng)膜血管化時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。LP組與IVR組首次治愈率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=?6.697，P<0.05)。

表2 兩組患兒術(shù)后視網(wǎng)膜預(yù)后情況比較Table 2 Postoperative retinal prognosis in the two groups

所有組別患兒術(shù)后按時(shí)隨訪，隨訪時(shí)間8～23(平均12)周。隨訪中LP治療組及IVR治療組各1眼出現(xiàn)眼底局限性出血，術(shù)后1～2個(gè)月出血自行吸收，余未見明顯眼部及全身并發(fā)癥。

3 討論

玻璃體腔注藥術(shù)開展前，L P 一直是ROP的首選治療方式。然而臨床上部分早產(chǎn)兒由于全身情況差，難以承受長時(shí)間的全身麻醉，或病情較重、屈光間質(zhì)不清、病變靠近黃斑等，對于這部分患兒，臨床偏向于選擇玻璃體腔注藥術(shù)。玻璃體腔注藥術(shù)具有視網(wǎng)膜光凝術(shù)所不具備的優(yōu)勢，如操作簡單、組織損傷小、設(shè)備要求簡易、起效快等。既往的研究表明，玻璃體腔注射抗VEGF藥物在治療ROP等中取了確切的療效，尤其是對于病變位于I區(qū)、病情進(jìn)展迅猛的急進(jìn)性后極部早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變患兒[5-6]。本研究也發(fā)現(xiàn)抗VEGF術(shù)后患兒病情得以在更短時(shí)間內(nèi)得到控制。然而從病情控制程度上看，LP明顯優(yōu)于IVR，LP組首次治愈率達(dá)100%，IVR組首次治愈率為88.4%，復(fù)發(fā)率為11.4%。分析原因主要有：1)患兒的選擇。本研究的觀察對象為病變位于II區(qū)的閾值前病變1型ROP患兒，對于伴有纖維增殖的2 期及3 期病變，抗VEGF治療效果可能不如激光術(shù)。Zepeda曾經(jīng)報(bào)道過1例閾值前病變1型患兒，行視網(wǎng)膜光凝聯(lián)合玻璃體腔內(nèi)注射貝伐單抗后2周，出現(xiàn)廣泛的纖維增殖膜，由此提出抗VEGF藥物的注入確實(shí)可讓玻璃體腔內(nèi)VEGF的含量快速下降，但這一反應(yīng)會引起新生血管及纖維增殖膜的收縮，產(chǎn)生對視網(wǎng)膜的牽拉，嚴(yán)重者可引起視網(wǎng)膜脫離[7]。其中具體作用機(jī)制如何，尚需研究。2)藥物的選擇。雷珠單抗為一種小分子質(zhì)量抗VEGF蛋白，其半衰期短，在體內(nèi)代謝快，故安全性更高。對比其他抗VEGF藥物及激光術(shù)其復(fù)發(fā)率也相對更高，復(fù)發(fā)間隔時(shí)間更短[8]。本研究中兩組患兒首次治療時(shí)矯正胎齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，由于早產(chǎn)兒玻璃體腔內(nèi)VEGF含量在矯正胎齡約37周時(shí)達(dá)到峰值，后逐漸下降[1]，故抗VEGF治療大部分在約37周時(shí)進(jìn)行。因此考慮本研究中兩組首次治療時(shí)的矯正胎齡對術(shù)后復(fù)發(fā)率無明顯影響。

隨著抗VEGF藥物治療ROP臨床運(yùn)用日愈廣泛，其遠(yuǎn)期效應(yīng)也日漸凸顯，抗VEGF術(shù)后復(fù)發(fā)問題被越來越多的學(xué)者關(guān)注[9-10]?？筕EGF運(yùn)用于ROP的治療時(shí)間尚短，注藥術(shù)的用藥時(shí)機(jī)及藥物用量尚存在爭議。在不同胎齡及不同病情階段，患兒玻璃體腔內(nèi)VEGF含量不同[11]，而單一劑量的藥物的注入可降低玻璃體腔內(nèi)VEGF的含量，但處于動態(tài)變化下的VEGF含量可否達(dá)到有效治療劑量不可預(yù)估，病變復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較大。注藥術(shù)的作用時(shí)機(jī)亦需嚴(yán)格把握，過早的藥物注入使得藥物的作用在視網(wǎng)膜完全血管化前終止，導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)提高。本研究發(fā)現(xiàn)：對于病變位于II期的閾值前病變1型患兒，注藥術(shù)后患兒病情復(fù)發(fā)率較激光術(shù)后更高，且病情復(fù)發(fā)的時(shí)間窗難以估計(jì)。以本文為例，復(fù)發(fā)時(shí)間短可至術(shù)后1周，長可達(dá)術(shù)后12周，而國外更有術(shù)后1.5年病情復(fù)發(fā)的報(bào)道[12-13]。此外，本研究觀察到，IVR術(shù)后患兒視網(wǎng)膜血管化時(shí)間較LP術(shù)后的患兒更長，意味著抗VEGF藥物阻止視網(wǎng)膜新生血管生長的同時(shí)也抑制了正常血管的正常發(fā)育。已有文獻(xiàn)[14-15]報(bào)道，部分患兒注藥術(shù)后出現(xiàn)視網(wǎng)膜血管異常，表現(xiàn)為視網(wǎng)膜熒光血管造影下血管化視網(wǎng)膜區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)毛細(xì)血管缺失、弱熒光、強(qiáng)熒光、血管擴(kuò)張、血管滲漏、不規(guī)則分支、血管環(huán)、動靜脈吻合以及后極部出現(xiàn)中央凹無血管區(qū)缺失、弱熒光、強(qiáng)熒光病變及色素改變等。這些血管異常是否導(dǎo)致病變復(fù)發(fā)以及未來對患兒視力、視覺發(fā)育的影響，仍需大樣本量、長期的臨床觀察。

綜上所述，玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物與視網(wǎng)膜光凝術(shù)均能有效控制ROP進(jìn)展，但抗VEGF術(shù)后病變復(fù)發(fā)率更高。玻璃體腔內(nèi)注藥術(shù)雖然操作簡單、上手快、易開展，但選擇上更應(yīng)慎重，需嚴(yán)格把握注藥適應(yīng)證，掌握藥物用量及藥物注射時(shí)機(jī)，同時(shí)術(shù)后應(yīng)密切觀察患兒視網(wǎng)膜發(fā)育情況并適當(dāng)延長隨訪時(shí)間。本研究結(jié)果只針對病變位于II區(qū)的閾值前1型病變，對于其他類型及病變分區(qū)的手術(shù)效果還需進(jìn)一步研究，且本研究尚存在樣本量偏小、隨訪時(shí)間較短等問題。如何合理優(yōu)化治療方案，更進(jìn)一步提高治療效果，還需要不斷研究探討。

開放獲取聲明

本文適用于知識共享許可協(xié)議(Creative Commons)，允許第三方用戶按照署名(BY)-非商業(yè)性使用(NC)-禁止演繹(ND)(CC BY-NC-ND)的方式共享，即允許第三方對本刊發(fā)表的文章進(jìn)行復(fù)制、發(fā)行、展覽、表演、放映、廣播或通過信息網(wǎng)絡(luò)向公眾傳播，但在這些過程中必須保留作者署名、僅限于非商業(yè)性目的、不得進(jìn)行演繹創(chuàng)作。詳情請?jiān)L問：https://creativecommons.org/licenses/by-ncnd/4.0/。