瞿子涵 劉潔薇 羅鋒 李潞 朱玲玲 周清華

1 病例介紹

患者，女性，56歲，因左側(cè)胸背部劇烈疼痛伴咯血1+年就診。既往無煙酒史，無傳染病史，有腫瘤家族史。胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）提示：左肺上葉占位伴肺門及縱隔淋巴結(jié)增大。纖維支氣管鏡提示：左上葉上支開口浸潤性新生物阻塞。病理診斷（Q1829316，2018年8月20日）示：（左肺上葉）小細(xì)胞癌。免疫組化示：磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase, PCK）和上皮膜抗原（epithelial membrane antigen, EMA）均（點(diǎn)狀+）、P40（-）、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1（thyroid transcription factor-1, TTF-1）（+）、嗜鉻粒蛋白A（chromogranin A, CGA）（-）、CD56（+）、突觸融合蛋白（synataxin, Syna）（部分+）、細(xì)胞角蛋白（cytokeratin 7,CK7）（-）、Ki-67（+, 70%）、程序性死亡配體1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）（-）。全身骨掃描示：左側(cè)髂骨骨代謝增高灶，腫瘤骨轉(zhuǎn)移可能。

隨后患者接受6個(gè)周期EP（依托泊苷+順鉑）方案化療，胸部病灶放療原發(fā)腫瘤計(jì)劃腫瘤靶區(qū)（planned gross target volume, PGTV）（左上肺原發(fā)灶+縱隔轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)+高危淋巴結(jié)引流區(qū)），調(diào)強(qiáng)適形放療（intensity modulated radiation therapy, IMRT）60 Gy/30 F/6 wk；髂骨轉(zhuǎn)移灶放療PGTV（左髂骨翼轉(zhuǎn)移灶），IMRT 60 Gy/20 F/4 wk。綜合療效評價(jià)為疾病緩解（partial response, PR）。患者拒絕行預(yù)防性顱腦照射（preventive craniocerebral irradiation, PCI）治療。

放化療結(jié)束后3個(gè)月患者因突發(fā)視物旋轉(zhuǎn)伴明顯惡心、嘔吐，行急診頭顱CT提示顱內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤。立即予以甘露醇脫水治療及頭部放療PGTV（腦轉(zhuǎn)移灶），三維適形放療（three dimension conformal radiotherapy, 3D-CRT）42 Gy/14 F/3 wk。放療后顱內(nèi)病灶療效評價(jià)為PR。腹部CT提示雙側(cè)腎上腺多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤?？紤]患者疾病進(jìn)展（progressive disease, PD），遂開始行二線TC（脂質(zhì)體紫杉醇+卡鉑）方案化療聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素治療。

二線治療2個(gè)周期后復(fù)查胸腹部CT提示：左側(cè)中量胸腔積液，雙側(cè)腎上腺多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤較前明顯增大。行左側(cè)胸腔穿刺置管引流術(shù)，胸水送脫落細(xì)胞學(xué)顯示（胸水涂片及細(xì)胞塊）：查見腺癌細(xì)胞。免疫細(xì)胞化學(xué)染色示：TTF-1（+）、Napsin-A（+）、CD56（-）、Syn（-）、CgA（-），傾向肺來源。腫瘤細(xì)胞間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）（-）、c-ros肉瘤致癌因子-受體酪氨酸激酶（ROS proto-oncogene 1, receptor tyrosine kinase, ROS1）（-）。隨即接受三線單藥帕博利珠單抗（200 mg, ivgtt, q3w）免疫治療共2個(gè)周期及雙側(cè)腎上腺放療PGTV（雙側(cè)腎上腺轉(zhuǎn)移灶），容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)技術(shù)（volume modulated arc therapy, VMAT）50 Gy/25 F/5 wk。2個(gè)周期后綜合療效評價(jià)為疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）（左側(cè)肺門占位SD，雙側(cè)腎上腺轉(zhuǎn)移瘤PR）?；颊咄庵苎驒z測［突變阻滯擴(kuò)增系統(tǒng)聚合酶鏈反應(yīng)（ampli fication refractory mutation system polymerase chain reaction, AMRS-PCR）］結(jié)果示：表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）L858R（+,36.34%）。遂行吉非替尼250 mg qd治療，靶向治療后1個(gè)月復(fù)查胸部CT提示：左肺門病灶稍增大，縱隔淋巴結(jié)較前增多、增大。腫瘤再次進(jìn)展，隨后換用依托泊苷單藥化療聯(lián)合安羅替尼抗血管生成治療。治療1個(gè)月后復(fù)查胸腹部CT后綜合療效評價(jià)為SD（左側(cè)肺門占位稍增大）。服藥期間患者出現(xiàn)手足綜合癥，癥狀明顯，自行停藥。

停藥1個(gè)月后患者無明顯誘因出現(xiàn)無痛性血尿，為明確診斷行CT尿路造影提示：膀胱左側(cè)局灶性增厚，強(qiáng)化，腫瘤性病變？考慮膀胱惡性腫瘤可能性大。排除手術(shù)禁忌，于2020年11月20日在全麻下行“經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)”，術(shù)后病理診斷：（膀胱）惡性腫瘤，免疫組化染色：腫瘤細(xì)胞呈PCK（點(diǎn)灶狀+）、Syn（+）、CgA（+）、CD56（+）、TTF-1（+）、GATA-3（-）、CDX2（-）、Ki-67（MIB-1）陽性率約為80%，結(jié)合病史支持為肺小細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移。術(shù)后患者恢復(fù)可，持續(xù)隨訪中。患者診療過程見圖1。

圖1 患者診療經(jīng)過概述Fig 1 Overview of the patient’s diagnosis and treatment. ED: extensive disease; RT: radiation therapy; EP: etoposide+cisplatin; TC:paclitaxel+carboplatin; PR: partial response; PD: progressive disease; SD: stable disease; VP-16: etoposide; EGFR: epidermal growth factor receptor.

2 文獻(xiàn)回顧及討論

本文報(bào)道1例首診為SCLC，接受標(biāo)準(zhǔn)一、二線治療后出現(xiàn)PD，多次病理學(xué)活檢提示腫瘤組織出現(xiàn)攜帶敏感性基因突變的腺癌與SCLC組織類型轉(zhuǎn)變的患者，并且于PubMed上檢索既往報(bào)道SCLC合并腺癌成分的類似病例，對患者的臨床特點(diǎn)（性別、年齡、肺癌組織學(xué)類型、腫瘤分期）、合并基因突變、接受治療/療效評價(jià)及總生存期進(jìn)行回顧及歸納（表1）。

表1 文獻(xiàn)回顧SCLC合并腺癌患者臨床特征文獻(xiàn)回顧Tab 1 Literature review of clinical features of the patients with SCLC complicated with adenocarcinoma

由于一部分肺腺癌患者接受EGFR酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）治療后以出現(xiàn)SCLC病理學(xué)改變作為獲得性耐藥機(jī)制，所以本文排除了接受病理活檢前接受EGFR-TKIs治療的患者。21例混合型小細(xì)胞肺癌（mixed small cell lung cancer, M-SCLC）合并EGFR敏感性基因突變的患者納入文獻(xiàn)回顧，患者中位年齡65.24歲（范圍：36歲-82歲），其中女性11例（11/21, 52.38%），男性10例（10/21, 47.62%），52.38%（n=11）有明確吸煙史。80.95%（n=17）的患者通過手術(shù)切除標(biāo)本獲得病理診斷，其中1例患者術(shù)前經(jīng)穿刺活檢診斷為單純型SCLC，另外1例診斷為肺腺癌。腫瘤分期方面僅有5例患者為Ia期-Ib期，其余16例患者于就診時(shí)已處于（局部）晚期。關(guān)于基因型分析，42.86%（n=9）的患者合并EGFR外顯子缺失突變（19del），33.33%（n=7）的患者合并EGFR外顯子21突變，14.29%（n=3）的患者合并EGFR外顯子18 G719A突變，另外，各有1例（4.76%）患者分別攜帶EFGR L833_V834delinsFL和EGFR D855H罕見突變。盡管本研究納入的均為攜帶腫瘤驅(qū)動(dòng)基因的患者，但僅有3例患者接受EGFR-TKIs治療，大部分患者仍采用手術(shù)、全身化療或局部放療的治療方法。由于本研究納入的接受EGFR-TKIs治療的樣本量有限，靶向治療對M-SCLC是否有效還需要后續(xù)大樣本的臨床研究證實(shí)。

M-SCLC為SCLC的特殊病理類型，腫瘤組織中SCLC和任何非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）成分共存，最常見的NSCLC組織學(xué)亞型是大細(xì)胞癌（large cell carcinoma, LC）或大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma, LCNEC），其余少見的為腺癌、鱗癌，極少合并梭形細(xì)胞癌或巨細(xì)胞癌（如果是LC或LCNEC至少應(yīng)含10%腫瘤組織才能診斷）[1,2]。M-SCLC的發(fā)生率為2%-28%[3]，該差異與腫瘤組織樣本大小、完整性、病理診斷水平相關(guān)。由于SCLC大都位于段支氣管以上，診斷主要依靠支氣管鏡、肺泡灌洗液或細(xì)針穿刺活檢等方式，獲得的組織樣本有限，因此診斷率較低。而在手術(shù)標(biāo)本中更容易被診斷，可能與出現(xiàn)在周圍支氣管及腫瘤切除率更高有關(guān)[4]。

SCLC極易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，前期通過對小鼠SCLC模型和循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cells, CTCs）的研究發(fā)現(xiàn)，與NSCLC類似淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在SCLC中很常見[5,6]，但血行轉(zhuǎn)移是SCLC的主要轉(zhuǎn)移途徑，腫瘤通常會(huì)轉(zhuǎn)移至胸膜腔和遠(yuǎn)處臟器[7]，這一現(xiàn)象與本文報(bào)道的患者出現(xiàn)的情況類似，患者病程中先后出現(xiàn)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、顱內(nèi)轉(zhuǎn)移、胸膜轉(zhuǎn)移及膀胱轉(zhuǎn)移。

本例患者隨著疾病進(jìn)展發(fā)生“SCLC-腺癌-SCLC”的病理組織類型改變且合并敏感基因突變，該現(xiàn)象或許可以解釋為：①腫瘤組織中一開始就合并腺癌成分；②疾病進(jìn)程中出現(xiàn)第二原發(fā)腫瘤；③腺癌成分為原發(fā)腫瘤分化而來；④治療后SCLC發(fā)生細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變。該患者通過支氣管鏡活檢確診SCLC，由于獲取的樣本量有限，未能準(zhǔn)確反映該腫瘤的病理學(xué)特征，容易誤診；其次，患者除左肺門原發(fā)病灶外，其余胸腔內(nèi)未見異常占位，因此胸腔積液中腺癌細(xì)胞來源于原發(fā)腫瘤的可能性大。另外，何佳林等[8]對175例SCLC患者接受放化療前的活檢組織及死亡后的尸檢標(biāo)本進(jìn)行細(xì)胞組織形態(tài)的對比分析發(fā)現(xiàn)，治療前約8.6%的患者為M-SCLC，而在單純型SCLC中約9.7%的患者于治療后出現(xiàn)組織學(xué)類型的改變，主要發(fā)生在原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶之間。Rudin等[9]報(bào)道13%-45%的單純型SCLC治療后出現(xiàn)獲得性化療耐藥，其表現(xiàn)為細(xì)胞形態(tài)改變及混合型組織學(xué)類型。

目前，SCLC合并腺癌的發(fā)生機(jī)制及組織起源仍不明確。TP53、RB1抑癌基因突變是SCLC發(fā)生所必需的分子生物學(xué)事件。Lin等[10]證實(shí)合并腺癌的M-SCLC中兩種腫瘤組織中均存在EGFR、TP53、RB等基因突變，提示兩者具有共同的組織遺傳學(xué)背景。Swanton等[11]發(fā)現(xiàn)腺癌成分和SCLC或許是來源于同一腫瘤干細(xì)胞的不同亞克隆突變，且早于TP53基因突變。腫瘤干細(xì)胞的多個(gè)亞克隆受不同腫瘤微環(huán)境的作用而發(fā)生基因突變（例如PI3KCA[12]、Notch[13]等），進(jìn)而影響腫瘤細(xì)胞的分化。另外，大部分SCLC起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，但有少數(shù)SCLC和肺腺癌的組織學(xué)起源相同，為II型肺泡上皮細(xì)胞[14]。Toyokaw等[15]報(bào)道1例合并腺癌成分且攜帶ALK及EGFR基因突變的M-SCLC患者，其僅在SCLC中檢測到ALK重排，提示ALK重排或許與SCLC的發(fā)生有關(guān)。臨床病理特征方面，攜帶敏感基因突變的患者多為不或少吸煙的女性，表明在分子生物學(xué)上類似于傳統(tǒng)肺腺癌而非SCLC。

M-SCLC與SCLC臨床特點(diǎn)類似，多見于有吸煙史的中年男性，而對于無或有輕度吸煙史的年輕女性SCLC患者，疾病進(jìn)展時(shí)應(yīng)考慮到M-SCLC的可能，有必要重復(fù)活檢明確診斷。SCLC多表現(xiàn)為肺門占位及縱隔淋巴結(jié)腫大，而合并腺癌成分的則更多見于周圍支氣管，且部分伴有惡性胸腔積液[16]，相反合并鱗癌成分的大多為中央型肺癌[17]。因此，通過細(xì)針穿刺活檢或胸水脫落細(xì)胞學(xué)檢查確診的周圍型SCLC，也應(yīng)考慮到M-SCLC的可能。

盡管當(dāng)前診療技術(shù)已經(jīng)可以區(qū)分SCLC的生物學(xué)亞型，但在治療方面并未根據(jù)分型不同而詳細(xì)劃分治療方案，仍采用手術(shù)切除、放化療、靶向治療和免疫治療等多學(xué)科診療（multi-disciplinary therapy, MDT）手段。初始治療方法與腫瘤分期相關(guān)，在臨床實(shí)踐中推薦使用腫瘤原發(fā)灶-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（tumor-node-metastasis, TNM）分期，能較美國退伍軍人肺癌協(xié)會(huì)（Veterans Administration Lung Study Group, VASLG）分期系統(tǒng)（局限期和廣泛期）更為精確地提供原發(fā)灶部位、淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶等解剖信息，有助于臨床醫(yī)生確定最優(yōu)的治療策略。He等[18]回顧了784例M-SCLC患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)極早期（Ia期-Ib期）患者的主要治療手段為手術(shù)切除和以鉑類為基礎(chǔ)的輔助化療，對于IIa期-IV期的患者可同時(shí)接受全身化療聯(lián)合局部放療，對已合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者則給予全身化療聯(lián)合或不聯(lián)合免疫治療。與單純型SCLC不同的是，晚期M-SCLC化療敏感性較單純型SCLC差，預(yù)后較差，可能與混雜了NSCLC成分相關(guān)[19]。

攜帶腫瘤驅(qū)動(dòng)基因的SCLC非常少見，EGFR突變的發(fā)生率不到5%，而在M-SCLC中可達(dá)15%-20%[16]，多見于無或有輕度吸煙史、年輕女性且混合腺癌成分的SCLC[20]。已有個(gè)別案例[21-23]報(bào)道小分子TKIs對SCLC合并肺腺癌的患者有效，這表明靶向治療可能是合并敏感性基因突變的M-SCLC患者的一種新的選擇。但TKIs治療混和腺癌成分且攜帶敏感基因突變的M-SCLC臨床資料有限，其臨床療效仍待后續(xù)研究進(jìn)一步證實(shí)。

免疫治療現(xiàn)已用于SCLC的三線治療，SCLC存在基因組及染色體高度不穩(wěn)定性，M-SCLC作為SCLC的特殊類型，理論上其可能對免疫治療更加敏感。然而，目前尚無免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors, ICIs）治療的報(bào)道，免疫治療對于M-SCLC的療效仍需未來進(jìn)行深入探討。

本研究報(bào)道的病例，在檢測到腺癌組織學(xué)類型且合并敏感靶點(diǎn)突變時(shí)，先后使用了免疫治療、靶向治療及抗血管生成治療。從療效評價(jià)分析，免疫治療聯(lián)合放療期間，肺部病灶為SD，腎上腺病灶達(dá)到PR，表明免疫治療可能有一定療效。盡管過去有病例報(bào)道合并腺癌成分的M-SCLC患者接受靶向治療后療效明顯，但本研究提及的患者在接受靶向治療1個(gè)月后即出現(xiàn)PD，表明合并敏感靶點(diǎn)突變的SCLC并不一定對EGFR-TKIs靶向治療敏感。提示M-SCLC可能與EGFR基因突變的單純肺腺癌有不同的疾病起源或分子驅(qū)動(dòng)事件。另外，在靶向治療進(jìn)展后，安羅替尼聯(lián)合依托泊苷單藥化療方案對患者胸部及腎上腺病灶控制穩(wěn)定，雖然患者不能耐受毒副反應(yīng)，仍能提示安羅替尼對復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的SCLC有一定的抗腫瘤活性。并且前期臨床試驗(yàn)[24,25]已證實(shí)在復(fù)發(fā)難治的SCLC中安羅替尼較安慰劑能明顯改善患者的無疾病進(jìn)展生存期（4.1個(gè)月 vs 0.7個(gè)月，P<0.000,1）、總生存期（7.3個(gè)月 vs 4.9個(gè)月，P=0.002,9）并提高疾病控制率（71.6% vs 13.2%, P<0.000,1），且不良反應(yīng)可控。

對于廣泛期患者，選擇全身化療為基礎(chǔ)同時(shí)聯(lián)合局部放療、靶向治療、免疫治療等多種治療手段是主要的治療模式，需要依據(jù)患者病情制定個(gè)體化治療策略。

本研究結(jié)果幫助我們對合并肺腺癌成分的M-SCLC有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，在SCLC合并腺癌或不吸煙的患者中，應(yīng)考慮是否攜帶EGFR突變或ALK重排，進(jìn)行基因檢測和重復(fù)活檢有助于制定個(gè)體化MDT治療策略。最佳的治療手段應(yīng)根據(jù)治療過程中每個(gè)階段的優(yōu)勢組織學(xué)類型來決定。明確腫瘤的組織學(xué)形態(tài)后，全基因組下一代測序技術(shù)（next generation sequencing, NGS）分析可能會(huì)揭示決定這些腫瘤的組織學(xué)和臨床特征的因素。在重復(fù)活檢有困難時(shí)，腫瘤標(biāo)志物、循環(huán)腫瘤細(xì)胞以及利用血漿樣本進(jìn)行敏感基因的突變檢測，可能會(huì)對醫(yī)生和患者下一步治療的決策有重要的幫助。