曾婷 劉巖

【摘要】酒精現(xiàn)已成為世界范圍內(nèi)普遍濫用的一種物質(zhì)，長(zhǎng)期酗酒的患者中有四分之一會(huì)發(fā)展為戒酒綜合征（ Alcohol withdrawal syndrome，AWS）.大量的飲酒或戒酒期間可能會(huì)引起興奮性神經(jīng)損傷和神經(jīng)元細(xì)胞死亡?，F(xiàn)今大量文獻(xiàn)報(bào)道，右美托咪定在神經(jīng)保護(hù)方面起到一定的作用。本文就右美托咪定對(duì)于酒精戒斷所引起神經(jīng)損傷的影響做一綜述。

【關(guān)鍵詞】右美托咪定;酒精戒斷;神經(jīng)性損傷;神經(jīng)保護(hù)

引言：酒精戒斷綜合征是由于患者大量飲酒，然后突然停止或者飲酒量不足所表現(xiàn)的癥狀，是診斷酒精戒斷的要素之一。由于酒精濫用可以嚴(yán)重影響著患者的身心健康以及社會(huì)安定，已經(jīng)成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題。據(jù)報(bào)道長(zhǎng)期大量飲酒或突然戒酒的患者，會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)組織損傷，還可能會(huì)出現(xiàn)許多并發(fā)癥，甚至危及生命。右美托咪定是一種高選擇性中樞 α2 受體激動(dòng)劑，它可以降低由于 AWS 所引起的高腎上腺素狀態(tài)，從而抑制心動(dòng)過(guò)速和焦慮癥，起到鎮(zhèn)靜作用，同時(shí)具有神經(jīng)保護(hù)作用。在一些實(shí)驗(yàn)中證實(shí)右美托咪定可以減輕酒精戒斷引起的神經(jīng)性損傷作用。

1.長(zhǎng)期飲酒和戒酒導(dǎo)致神經(jīng)組織損傷機(jī)制

長(zhǎng)期飲酒使酒精通過(guò)兩種主要的神經(jīng)遞質(zhì)途徑來(lái)破壞中樞神經(jīng)系統(tǒng)：抑制性神經(jīng)遞質(zhì) γ-氨基丁酸（GABA）和與 N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體結(jié)合的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸。酒精作用于大腦中 GABA 的作用，并對(duì) GABAA 受體具有突出的影響，從而抑制突觸后 NMDA 受體的活性，GABAA 受體的活性增加，導(dǎo)致氯離子流入并通過(guò)超極化產(chǎn)生抑制作用。 同時(shí)，酒精還抑制谷氨酸對(duì) NMDA 受體的興奮作用，導(dǎo)致鎮(zhèn)靜和中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用。在突然停止酒精后，由于這些受體的上調(diào)和由于 GABAA 受體的下調(diào)而導(dǎo)致的抑制活性降低，會(huì)導(dǎo)致 NMDA 通路過(guò)度活化而導(dǎo)致神經(jīng)元過(guò)度活躍。 長(zhǎng)期大量飲酒也會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受影響及出現(xiàn)氧化應(yīng)激等現(xiàn)象。具體包括以下幾點(diǎn)：

1.1谷氨酸及相關(guān)的谷氨酸能化合物

在酒精戒斷及神經(jīng)可塑方面，谷氨酸都具有重要的意義。一方面，它可能是促進(jìn)成癮的根本原因，另一方面，在戒酒期間大腦中過(guò)量的谷氨酸可能引起興奮性毒性和神經(jīng)元細(xì)胞死亡。

1.2腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子

據(jù)報(bào)道，腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF ）作為與神經(jīng)元生存和發(fā)育相關(guān)的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白，它可以調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的活性.BDNF 基因位點(diǎn)與酒精有關(guān).在海馬中， 慢性酒精中毒時(shí) BDNF 和 TrkB 的表達(dá)水平降低，而戒酒時(shí)則升高。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)青春期大鼠酒精處理后海馬CA3區(qū)BDNF、trkB表達(dá)的相對(duì)不足可能是青春期飲酒致學(xué)習(xí)記憶力持續(xù)性下降的原因之一 。

1.3氧化應(yīng)激

過(guò)度飲酒會(huì)導(dǎo)致各種顯微病理學(xué)的改變包括：神經(jīng)元胞體收縮、軸突損傷、神經(jīng)膠質(zhì)異常、樹(shù)突棘損失和突觸形成損傷。Redd等用酒精給健康大鼠使用60天。結(jié)果發(fā)現(xiàn)酒精可顯著提高硫代巴比妥酸反應(yīng)物質(zhì)（TBARS）和蛋白質(zhì)羰基水平，降低突觸體中過(guò)氧化氫酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶、超氧化物歧化酶的活性和還原型谷胱甘肽的含量。

2. 右美托咪定對(duì)神經(jīng)元的保護(hù)機(jī)制

右美托咪定（ DEX） 作為麻醉輔助藥已廣泛應(yīng)用于臨床麻醉和重癥監(jiān)護(hù)室，具有良好的鎮(zhèn)靜、 鎮(zhèn)痛、阻滯交感神經(jīng)作用以及安全性好，得到學(xué)者的廣泛關(guān)注。近年來(lái)大量研究顯示 DEX 具有神經(jīng)保護(hù)作用的機(jī)制如下：

2.1右美托咪定降低谷氨酸興奮性毒性

谷氨酸是一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，釋放過(guò)多會(huì)導(dǎo)致興奮性毒性。 DEX可以通過(guò)與大腦皮質(zhì)神經(jīng)末梢α2A腎上腺素受體相結(jié)合，激活谷氨酰胺酶活性，增強(qiáng)谷氨酸氧化代謝的能力，同時(shí)抑制電壓門(mén)控性鈣離子通道，進(jìn)而抑制谷氨酸的釋放。相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，α2腎上腺素受體的激活可以減少NMDA對(duì)神經(jīng)傳遞的擾動(dòng)，NMDA在體內(nèi)和體外被選擇性的a2腎上腺素受體拮抗劑育亨賓廢除，這一發(fā)現(xiàn)強(qiáng)烈支持 a2腎上腺素受體在神經(jīng)病變中發(fā)展的作用。通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，可右美托咪定在神經(jīng)保護(hù)方面起到很大作用。

2.2右美托咪定參與的氧化應(yīng)激反應(yīng)

在機(jī)體出現(xiàn)氧化應(yīng)激后，海馬神經(jīng)元細(xì)胞的生存力顯著降低。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，缺氧會(huì)造成明顯的神經(jīng)毒性，包括組織結(jié)構(gòu)的破壞和caspase-3 蛋白水平的上調(diào)，Bax /Bcl-2，NF-κB 和COX-2 的比例，而在缺氧前使用右美托咪定可恢復(fù)caspase-3，Bax /Bcl - 2 比值，NF -κB 和 COX- 2 水平，抑制了海馬神經(jīng)元的凋亡，這表明右美托咪定抑制 NF-κB /COX-2 途徑激活起到了神經(jīng)保護(hù)作用。

3.右美托咪定減輕酒精戒斷引起的神經(jīng)毒性

慢性酒精暴露導(dǎo)致 GABAA 受體下調(diào)和 NMDA 上調(diào)介導(dǎo)的耐受性以及身心依賴性受體來(lái)維持平衡。在突然停止酒精暴露后，由于這些受體的上調(diào)和由于 GABAA 受體的下調(diào)而導(dǎo)致的抑制活性降低，會(huì)導(dǎo)致 NMDA 通路過(guò)度活化而導(dǎo)致神經(jīng)元過(guò)度活躍。 這些變化導(dǎo)致自主神經(jīng)興奮性的臨床表現(xiàn)和在AWS 中看到的精神運(yùn)動(dòng)性躁動(dòng)。在酒精戒斷綜合征中，NMDA 受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中是主要的作用靶點(diǎn)。酒精可能通過(guò)促進(jìn) NMDA 受體的磷酸化而對(duì) NMDA 受體激活發(fā)揮抑制作用。酒精使用過(guò)程中許多表征改變，如耐受、依賴、戒斷、渴求、復(fù)飲以及神經(jīng)毒性反應(yīng)等，均與NMDA 受體密切相關(guān).酒精中毒會(huì)阻斷 NMDA受體的活性，從而阻止學(xué)習(xí)和長(zhǎng)期增強(qiáng)作用，這可能導(dǎo)致樹(shù)突狀樹(shù)突化作用減弱，可能是由于 NAA 水平降低所致。 酒精戒斷期間由于谷氨酸的過(guò)度釋放可以引起神經(jīng)元損傷。同時(shí)BDNF 作為與神經(jīng)元生存和發(fā)育相關(guān)的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白，可以調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的活性。與其他神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子相比，BDNF 可能直接參與酒精依賴的發(fā)生和發(fā)病機(jī)。 據(jù)報(bào)道，BDNF 基因位點(diǎn)與飲酒有關(guān)，慢性酒精中毒時(shí) BDNF表達(dá)水平降低。然而DEX 作為一種α2-腎上腺素能受體的選擇性激動(dòng)劑一方面可以減少NMDA 誘導(dǎo)的神經(jīng)傳遞擾動(dòng)，在應(yīng)用NMDA后，CAI中突出前末端的谷氨酸釋放減少。右美托咪定對(duì)切片的預(yù)處理促進(jìn)了NMDA輸注后fEPSP的恢復(fù)，表明α2-腎上腺素能受體的激活可以減少NMDA對(duì)神經(jīng)傳遞的干擾.同時(shí)右美托咪定可以通過(guò)激活大 腦皮層的神經(jīng)末梢α2腎上腺素受體、抑制電壓門(mén)控性鈣離子通道，從而抑制谷氨酸釋放，來(lái)減輕興奮性毒性。還有一些研究證明了，右美托咪定的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制是通過(guò)刺激了BDNF表達(dá)而發(fā)揮作用。相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，通過(guò)鞘內(nèi)注射右美托咪定增強(qiáng)了 GABAA 受體的功能，激活了 GABAA 配體門(mén)控離子通道的受體，從而降低了 Cl- 通道開(kāi)放的閾值，引起大量 Cl- 外流，產(chǎn)生突觸前抑制作用說(shuō)明右美托咪定在鞘內(nèi)使用可以通過(guò)GABAA的途徑來(lái)發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，但是否發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)機(jī)制還待研究。

4.結(jié)語(yǔ)與展望

由于人們生活環(huán)境，生活條件及生活壓力等多方面的原因，酗酒者不斷的增多。酒精戒斷綜合征也逐漸增加。因此，我們熟悉掌握酒精戒斷綜合征的機(jī)制及治療方法非常重要。酒精戒斷綜合征會(huì)出現(xiàn)一些臨床現(xiàn)象：如自主神經(jīng)活性增強(qiáng)（焦慮，心動(dòng)過(guò)速） ，失眠，惡心或嘔吐，短暫的幻視、幻嗅、幻聽(tīng)或錯(cuò)覺(jué)，精神障礙，焦慮，強(qiáng)直陣攣性驚厥的發(fā)作，甚至危及生命。右美托咪定作為一種高度選擇性的 α2 腎上腺能受體激動(dòng)劑，它可以通過(guò)不同信號(hào)通路產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抑制交感神經(jīng)活動(dòng)，在保護(hù)神經(jīng)元損傷等方面有很好的效果。右美托咪定還可以減少由于酒精戒斷綜合征引起的腎上腺病因，中樞作用的 α-激動(dòng)劑，阻止了去甲腎上腺素的進(jìn)一步釋放，減少高血壓和心動(dòng)過(guò)速。還可以在鞘內(nèi)注射右美托咪定來(lái)減輕因酒精戒斷導(dǎo)致的神經(jīng)性疼痛。因此右美托咪定在減輕酒精戒斷綜合征導(dǎo)致的神經(jīng)損傷等方面有很好的前景。

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