胡功利　李家偉　肖溢　黃玉

中圖分類號(hào) R969.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2021）21-2672-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.21.19

摘 要 目的：介紹臨床藥師在卡瑞利珠單抗致中毒性表皮壞死松解癥（TEN）患者治療過(guò)程中的作用，為類似不良反應(yīng)的治療提供參考。方法：臨床藥師參與1例卡瑞利珠單抗致中毒性表皮壞死松解癥患者的治療過(guò)程。該患者使用注射用卡瑞利珠單抗聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼片抗腫瘤治療，因全身大面積皮疹入院。臨床藥師查閱相關(guān)文獻(xiàn)并結(jié)合患者入院診斷[重癥大皰性表皮松解癥、重癥藥疹（多形紅斑型）、肝功能異常等]和檢查結(jié)果（低鉀血癥等）建議停用上述抗腫瘤藥物，予以注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（160 mg→80 mg→60 mg，qd，靜脈滴注）抗炎+注射用亞胺培南西司他?。? g，q8 h，靜脈滴注）抗感染+氯化鉀注射液（1 g，qd，靜脈滴注）調(diào)節(jié)電解質(zhì)+復(fù)方氨基酸注射液（3AA）（10.65 g，qd，靜脈滴注）營(yíng)養(yǎng)支持+注射用泮托拉唑鈉（40 mg，qd，靜脈滴注）抑酸護(hù)胃+注射用還原性谷胱甘肽（2.4 g，qd，靜脈滴注）保肝等;并在用藥前對(duì)患者進(jìn)行認(rèn)知、行為教育和用藥宣講，在患者用藥期間密切監(jiān)護(hù)其相關(guān)指標(biāo)變化，在患者出院時(shí)進(jìn)行帶藥指導(dǎo)。結(jié)果：醫(yī)師采納臨床藥師的建議，患者治療16 d后軀干四肢皮疹好轉(zhuǎn)，雙眼瞼仍糜爛滲出、有較多分泌物?；颊咭筠D(zhuǎn)院治療。結(jié)論：臨床藥師協(xié)助醫(yī)師完善了卡瑞利珠單抗致TEN患者的治療方案，對(duì)患者進(jìn)行認(rèn)知、行為教育和用藥宣講，保障了其用藥的有效性和安全性。

關(guān)鍵詞 卡瑞利珠單抗;中毒性表皮壞死松解癥;不良反應(yīng);藥學(xué)實(shí)踐

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To introduce the role of clinical pharmacists in the treatment of camrelizumab-induced toxic epidermal necrolysis （TEN）， and to provide reference for the therapy of similar ADR. METHODS： The clinical pharmacist participated in therapy duration of a patient with TEN caused by camrelizumab. The patient was treated with Camrelizumab for injection combined with Apatinib mesylate tablet as anti-tumor therapy， and was admitted to hospital due to extensive skin lesions. After consulting relevant literatures and analyzing the patients admission diagnosis [severe epidermolysis bullosa， severe drug eruption （erythema multiforme）， abnormal liver function， etc.] and examination results （hypokalemia， etc.）， clinical pharmacists suggested to stop above anti-tumor drugs and given Methylprednisolone sodium succinate for injection （160 mg→80 mg→60 mg， qd， ivgtt） for anti-inflammatory treatment， Imiperan cilastatin for injection （1 g， q8 h， ivgtt） for an ti-infection treatment， Potassium chloride injection （1 g，qd，ivgtt） for electrolyte regulation， Compound amino acid injection （3AA） （10.65 g， qd， ivgtt） for nutritional support treatment， Pantoprazole sodium for injection （40 mg，qd，ivgtt） for acid inhibition and stomach protection， Reduced glutathione for injection （2.4 g，qd，ivgtt） for liver protection. Before medication， the patient was given cognitive and behavioral education and medication publicity. The changes of relevant indicators were closely monitored during medication， and the patient was given medication guidance when he was discharged. RESULTS： The doctors adopted the suggestions of clinical pharmacists， and 16 days after treatment， the skin lesions of the trunk and limbs were improved， and the double eyelids were still erosive and exuded a lot of secretions. The patient requested transfer for treatment. CONCLUSIONS： Clinical pharmacists assisted physicians to improve the treatment plan of patients with TEN caused by camrelizumab， and carried out cognitive and behavioral education and medication publicity for patients to ensure the effectiveness and safety of their medication.

KEYWORDS? ?Camrelizumab; Toxic epidermal necrolysis; ADR; Pharmaceutical practice

卡瑞利珠單抗是由我國(guó)自主研發(fā)的一種針對(duì)程序性死亡蛋白1（PD-1）的人源化免疫球蛋白G4（IgG4）型單克隆抗體，是免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs），現(xiàn)被臨床廣泛應(yīng)用于經(jīng)過(guò)二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、肝細(xì)胞癌、非鱗狀非小細(xì)胞肺癌等實(shí)體腫瘤的免疫治療[1]。中毒性表皮壞死松解癥（TEN）是免疫治療中比較罕見(jiàn)且嚴(yán)重的皮膚不良事件，國(guó)內(nèi)外相關(guān)報(bào)道均少見(jiàn)。但有學(xué)者指出，該不良事件如不及時(shí)救治，患者可能因出血、膿毒癥、免疫功能失調(diào)及器官衰竭等并發(fā)癥死亡，可見(jiàn)其早期診斷和規(guī)范化治療至關(guān)重要[2-3]。我院臨床藥師參與了1例卡瑞利珠單抗致TEN患者的救治過(guò)程。為了提醒醫(yī)務(wù)工作者警惕卡瑞利珠單抗致TEN的不良反應(yīng)，并為類似患者的治療方案設(shè)計(jì)提供參考，現(xiàn)將該患者的治療過(guò)程報(bào)道如下。

1 病例資料

患者，男性，51歲，身高173 cm，體質(zhì)量70 kg，既往有慢性乙型肝炎史。2020年1月，患者在外院被診斷為肝癌伴肺、腎上腺轉(zhuǎn)移，但未行病理、免疫組化等檢查?；颊哂?020年6月6日在外院接受4周期的免疫治療，具體方案為注射用卡瑞利珠單抗200 mg（每21天1次，靜脈滴注），于6月24日加用靶向藥物甲磺酸阿帕替尼片125 mg（qd，口服）聯(lián)合治療。患者自述從2020年8月開(kāi)始出現(xiàn)輕微皮疹并伴發(fā)熱，先發(fā)于手部、腳底，伴顏面部和肢端浮腫，自行涂抹糖皮質(zhì)激素軟膏（具體不詳），改善效果不明顯，甚至還出現(xiàn)全身大面積皮疹、口腔黏膜潰瘍、結(jié)膜炎、發(fā)熱、畏寒等癥狀，于2020年8月12日至我院就診。

入院時(shí)，患者體溫38.8 ℃↑（↑表示高于正常值，下同），血壓108/77 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa，下同）;表情痛苦，口腔和唇周多處潰瘍，伴白色分泌物，舌頭腫大且邊緣伴有齒痕印;眼瞼明顯腫脹，結(jié)膜充血水腫，有較多分泌物，睜眼困難;全身散在皮疹，顏面部、胸部、雙手掌及雙腳掌為甚，其中顏面部、胸部、背部、腳底可見(jiàn)圓形、類圓形紅斑，大部分融合成片，有大量大皰形成并相互融合，似一薄膜蓋于表面，易擦破，創(chuàng)面呈牛肉樣紅色，有少量滲液，伴有抓痕，部分已結(jié)痂（圖1）。

患者入院診斷為：（1）重癥大皰性表皮松解癥;（2）藥物性皮炎;（3）肝癌肺轉(zhuǎn)移（PD-1治療第4周期）;（4）雙眼瞼皮炎;（5）雙眼結(jié)膜炎;（6）重癥藥疹（多形紅斑型）;（7）口腔炎;（8）乙型肝炎后肝硬化失代償期;（9）慢性乙型病毒性肝炎;（10）肝功能異常;（11）免疫功能低下。

2 治療過(guò)程

2020年8月12日（入院第1天），患者完善了肝腎功能、電解質(zhì)、血培養(yǎng)及鑒定、膿/普通分泌物培養(yǎng)及鑒定、真菌培養(yǎng)及鑒定、白血病免疫分型（淋巴細(xì)胞亞群分析）等輔助檢查。臨床藥師進(jìn)行入院?jiǎn)栐\，確定患者既往史和過(guò)敏史?；颊邫z查結(jié)果示體溫38.8 ℃↑，血清鉀3.06 mmol/L↓（↓表示低于正常值，下同），血清鈉133.0 mmol/L↓，血清氯96.5 mmol/L↓，血清鈣2.01 mmol/L↓，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶84.2 U/L↑，超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）94.7 mg/L↑，降鈣素原0.330 ng/mL↑，白蛋白24.4 g/L↓，血糖6.12 mmol/L↑。醫(yī)師向臨床藥師詢問(wèn)短期大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療的安全性問(wèn)題。臨床藥師從給藥方案、不良反應(yīng)、注意事項(xiàng)等方面進(jìn)行回答，并提醒醫(yī)師該患者鉀離子低于正常值，建議使用糖皮質(zhì)激素之前先補(bǔ)鉀，以免引起電解質(zhì)紊亂。醫(yī)師采納臨床藥師建議，確定診療方案為：停用卡瑞利珠單抗和甲磺酸阿帕替尼，以及其他所有藥物，予以注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉160 mg（每天上午8時(shí)靜脈滴注）+注射用亞胺培南西司他丁鈉1 g（q8 h，靜脈滴注）+氯化鉀注射液1 g（qd，靜脈滴注）+復(fù)方氨基酸注射液（3AA）10.65 mg（qd，靜脈滴注）+注射用泮托拉唑鈉40 mg（qd，靜脈滴注）+注射用還原性谷胱甘肽2.4 g（qd，靜脈滴注）。用藥前，臨床藥師對(duì)患者進(jìn)行相關(guān)認(rèn)知和行為教育。

2020年8月13日（入院第2天），患者口腔疼痛減輕，視物無(wú)模糊，大便未解。患者常規(guī)檢查示體溫36.8 ℃，血糖6.3 mmol/L↑，血壓121/92 mmHg;其他指標(biāo)檢查示輔助/誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)303.96×106 L-1↓，抑制/細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)204.58×106 L-1↓，乙型肝炎病毒的脫氧核糖核酸（HBV-DNA）定量3.956×103 IU/mL↑，HBV-DNA定性陽(yáng)性（+）?；颊咂ふ顕?yán)重，醫(yī)師加用丙酸氯倍他索乳膏外涂，bid。用藥前，臨床藥師對(duì)患者進(jìn)行用藥宣教。

2020年8月15日（入院第4天），患者唇周、眼瞼、軀干四肢皮損分泌液減少，全身皮損逐漸結(jié)痂，無(wú)畏寒、發(fā)熱，大便未解。檢查結(jié)果示患者體溫36.5 ℃，血糖6.33 mmol/L↑，血壓120/81 mmHg，血清鉀3.16 mmol/L↓，血清鈉135.0 mmol/L↓，血清氯96.7 mmol/L↓，血清鈣2.11 mmol/L，hs-CRP 25.6 mg/L↑，創(chuàng)面分泌物及尿液培養(yǎng)均未見(jiàn)病原菌生長(zhǎng)。醫(yī)師繼續(xù)給予當(dāng)前治療方案。

2020年8月16日（入院第5天），患者口周黏膜已形成黑色結(jié)痂，張嘴受限，軀干部分皮損已結(jié)痂干燥、無(wú)滲液，全身皮疹較入院明顯較少、顏色變淺，其余無(wú)特殊不適。檢查結(jié)果示患者體溫37.0 ℃，血糖6.27 mmol/L↑，血壓131/93 mmHg↑，血清鉀 3.24 mmol/L↓，血清鈉138.5 mmol/L，血清氯101.6 mmol/L，血清鈣1.91 mmol/L↓，hs-CRP>5.00 mg/L，大便常規(guī)無(wú)異常?；颊叽髣┝考に貨_擊治療已達(dá)4 d，皮疹及炎性指標(biāo)均有所好轉(zhuǎn)，醫(yī)師與臨床藥師討論后調(diào)整注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉為80 mg（qd），另加用聚維酮碘溶液（以溫水稀釋20倍后外敷，bid）以改善患者口周結(jié)痂。用藥前，臨床藥師對(duì)患者進(jìn)行用藥宣教。

2020年8月18日（入院第7天），患者精神狀況好轉(zhuǎn)，未訴畏寒、發(fā)熱等異常癥狀，雙側(cè)足底水皰分泌物已明顯減少吸收，軀干、四肢皮疹有明顯減少，雙手部分水皰已結(jié)痂，顏面部、口唇周圍黏膜已結(jié)痂變黑，大便未解。常規(guī)檢查示患者體溫36.7 ℃，血糖6.21 mmol/L↑，血壓128/95 mmHg;足底水皰穿刺液白細(xì)胞+++（/HPF）↑，紅細(xì)胞+++（/HPF）↑。醫(yī)師考慮可能是由細(xì)胞壞死滲出所致，未增加醫(yī)療處理。臨床藥師密切觀察患者相關(guān)指標(biāo)變化。

2020年8月21日（入院第10天），患者病情相對(duì)穩(wěn)定，無(wú)畏寒、發(fā)熱癥狀，其顏面部、胸部皮損已基本結(jié)痂，口腔疼痛感消失，食欲增強(qiáng)，四肢皮損分泌物明顯減少，大便未解。常規(guī)檢查示患者體溫36.5 ℃，血糖6.19 mmol/L↑，血壓131/89 mmHg。醫(yī)師未增加醫(yī)療處理。臨床藥師密切觀察患者相關(guān)指標(biāo)變化。

2020年8月25日（入院第14天），患者軀干及四肢皮損部位明顯好轉(zhuǎn)，口腔分泌物有所減少，進(jìn)食未訴明顯疼痛，雙眼瞼可見(jiàn)較多皮疹、部分潰爛、表面可見(jiàn)血性分泌物，結(jié)膜充血明顯。檢查結(jié)果示患者體溫37.2 ℃，血糖6.13 mmol/L↑，血壓123/88 mmHg，血清鉀3.17 mmol/L↓，血清鈉132.5 mmol/L↓，血清氯103.2 mmol/L，血清鈣2.08 mmol/L↓，hs-CRP 18.8 mg/L↑，大便正常?；颊咛瞧べ|(zhì)激素已使用14 d，皮疹控制良好，醫(yī)師與臨床藥師討論后將注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉減量至60 mg（qd）以行抗炎治療。另外，患者使用亞胺培南西司他丁鈉抗感染治療已經(jīng)14 d，體溫已恢復(fù)正常，且無(wú)全身感染癥狀，但hs-CRP水平略高，臨床藥師建議抗感染藥可降階梯治療。經(jīng)醫(yī)師與臨床藥師討論后決定停用注射用亞胺培南西司他丁鈉，改為口服頭孢克洛分散片0.25 g，tid。用藥前，臨床藥師對(duì)患者進(jìn)行用藥宣教。

2020年8月28日（入院第17天），患者軀干及四肢皮損部位明顯好轉(zhuǎn)，顏面部、胸部皮損已基本結(jié)痂，口腔分泌物明顯減少，進(jìn)食未訴明顯疼痛，口唇結(jié)痂較厚，雙眼瞼可見(jiàn)較多皮疹、部分潰爛、表面可見(jiàn)血性分泌物，雙眼瞼瞼緣糜爛滲出，結(jié)膜充血明顯，陰囊糜爛滲出，四肢皮損分泌物明顯減少（圖2）?；颊邫z查結(jié)果示體溫36.6 ℃，血糖6.07 mmol/L，血壓111/81 mmHg，血清鉀3.22 mmol/L↓，血清鈉138.1 mmol/L，血清氯101.8 mmol/L，血清鈣1.96 mmol/L↓?；颊咭筠D(zhuǎn)外院治療，并于院外繼續(xù)接受注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉60 mg（qd，靜脈滴注）抗炎治療4 d后改用口服糖皮質(zhì)激素藥物序貫減量，直至停藥，繼續(xù)口服頭孢克洛分散片0.25 g，tid，3 d。臨床藥師進(jìn)行出院帶藥指導(dǎo)。

2020年12月，臨床藥師電話回訪，患者持續(xù)在外院治療，期間眼部炎癥并未完全改善，繼發(fā)視網(wǎng)膜與眼球粘連導(dǎo)致失明，舌頭腫脹伴齒痕印持續(xù)存在，軀干四肢皮疹好轉(zhuǎn);其在10月繼續(xù)口服甲磺酸阿帕替尼片125 mg，qd，未發(fā)生皮疹加重事件，糖皮質(zhì)激素藥物使用不詳?；颊咴谠浩陂g用藥記錄見(jiàn)表1。

3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)與用藥分析

3.1 TEN與治療藥物的相關(guān)性

ICIs相關(guān)皮膚毒性一般在治療1～2個(gè)周期后發(fā)生，也有在治療結(jié)束后發(fā)生的報(bào)道[4]。本例患者既往無(wú)皮疹皮炎史，使用卡瑞利珠單抗免疫治療3個(gè)周期后出現(xiàn)TEN，基本符合上述時(shí)間相關(guān)性。目前國(guó)內(nèi)外雖少見(jiàn)關(guān)于卡瑞利珠單抗引起TEN的報(bào)道，但其說(shuō)明書明確指出該藥的不良反應(yīng)包括TEN，故TEN為該類藥品的已知不良反應(yīng)類型?；颊咄Ｓ每ㄈ鹄閱慰?，并采取大量糖皮質(zhì)激素沖擊治療后全身皮疹癥狀好轉(zhuǎn)，提示停藥后反應(yīng)減輕。根據(jù)美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)聯(lián)合美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（ASCO/NCCN）[5]分級(jí)，患者TEN分級(jí)為4級(jí)，應(yīng)永久停用ICIs，故停藥后未再使用注射用卡瑞利珠單抗治療?；颊卟⒂盟幇⑴撂婺岬乃幤氛f(shuō)明書及相關(guān)文獻(xiàn)中均未見(jiàn)該藥導(dǎo)致TEN的報(bào)道，且隨訪發(fā)現(xiàn)患者再次使用阿帕替尼未發(fā)生皮疹加重事件，故可排除并用藥的影響。根據(jù)我國(guó)藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法中的因果判定關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)方法，判定該病例藥品不良反應(yīng)與卡瑞利珠單抗的相關(guān)性為很可能[6]。

3.2 TEN的治療方案

TEN急性期發(fā)展迅速，主要表現(xiàn)為皮膚黏膜廣泛受損，并伴有全身中毒癥狀，患者病死率較高（25%～35%）[7]。本例患者入院時(shí)發(fā)熱伴皮膚瘙癢和疼痛;皮疹始發(fā)于手掌和足底，后累及胸骨柄區(qū)、顏面部，擴(kuò)散至四肢，有暗紅色中心及紅色邊緣，呈非典型性靶樣改變;皮疹迅速形成小水皰，逐漸擴(kuò)大融合形成巨型松弛性大皰，表皮脫落壞死;伴有口腔、眼及生殖器等黏膜受累，符合TEN早期典型表現(xiàn)[8]。由此可見(jiàn)，本例患者TEN診斷明確。

TEN的發(fā)病機(jī)制尚不明確，且無(wú)統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)學(xué)者主張根據(jù)病情的嚴(yán)重程度確定糖皮質(zhì)激素的初始劑量，病情重者可考慮給予較高的初始劑量，以盡快達(dá)到最佳效果[9]。糖皮質(zhì)激素具有不同劑量藥理作用不同、個(gè)體差異大等特點(diǎn)，故在臨床使用時(shí)，藥師應(yīng)通過(guò)監(jiān)測(cè)患者的臨床癥狀及時(shí)提供個(gè)體化給藥方案[10]。相關(guān)指南和專家共識(shí)認(rèn)為，針對(duì)3～4級(jí)皮膚毒性患者應(yīng)永久停用ICIs，并立即給予大劑量甲潑尼松1～2 mg/（kg·d）進(jìn)行沖擊治療，必要時(shí)聯(lián)合免疫球蛋白治療[3，9-11];國(guó)外也有報(bào)道提到，針對(duì)嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng)，靜脈滴注地塞米松1.5 mg/（kg·d）或甲潑尼龍1 g沖擊治療3 d，可大大降低患者的病死率[12-13]。結(jié)合本例患者的具體臨床癥狀，本著激素使用及時(shí)、足量的原則，醫(yī)師在臨床藥師的協(xié)助下最終確定于每天上午8時(shí)給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉160 mg的初始治療方案。該患者激素治療貫穿整個(gè)住院治療過(guò)程，先大劑量沖擊治療，病情穩(wěn)定之后逐漸序貫減量，最終病情好轉(zhuǎn)。

TEN患者由于全身大面積皮膚破損伴滲液，皮膚屏障遭到破壞，容易誘發(fā)感染，故在有感染指征時(shí)，及時(shí)給予早期抗感染治療也是十分必要的[14]。在沒(méi)得到藥敏報(bào)告之前應(yīng)經(jīng)驗(yàn)性根據(jù)所在地區(qū)耐藥情況選用抗菌藥物，必要時(shí)加用抗真菌藥[15]。臨床藥師結(jié)合本例患者的基礎(chǔ)狀況及醫(yī)療機(jī)構(gòu)抗菌藥物耐藥情況建議選用注射用亞胺培南西司他丁鈉抗感染治療，癥狀控制后降階梯治療選用針對(duì)皮膚軟組織感染效果較好的第二代頭孢菌素，并取得良好成效。

腫瘤、TEN均是高消耗疾病，對(duì)于腫瘤合并TEN的患者，臨床應(yīng)給予足量的營(yíng)養(yǎng)支持。復(fù)方氨基酸注射液（3AA）主要成分為支鏈氨基酸，其主要經(jīng)肌肉組織代謝，可用于肝功能受損患者的蛋白營(yíng)養(yǎng)支持，改善肝癌患者的肝功能儲(chǔ)備，抑制肝硬化進(jìn)展[16]。本例患者處于肝癌晚期，肝功能明顯異常，臨床藥師建議其使用復(fù)方氨基酸注射液（3AA）進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)支持，以避免體內(nèi)氨基酸代謝紊亂誘發(fā)肝性腦病。臨床醫(yī)師采納臨床藥師建議，該患者在住院期間未發(fā)生肝性腦病不良事件。

3.3 用藥指導(dǎo)

對(duì)患者進(jìn)行用藥指導(dǎo)是臨床藥師工作的重要內(nèi)容之一。臨床藥師以其豐富的藥學(xué)知識(shí)，解決患者對(duì)藥物治療的疑慮，提高患者用藥依從性、確保其使用藥物的有效性和安全性。在本案例中，臨床藥師通過(guò)對(duì)患者進(jìn)行認(rèn)知和行為教育，充分展現(xiàn)人文關(guān)懷，從而減輕患者的心理壓力;同時(shí)，臨床藥師囑患者保持皮膚清潔和干燥，注意保護(hù)皮膚的完整性，指導(dǎo)患者規(guī)律生活并保持心情舒暢，以助于減少皮疹及瘙癢帶來(lái)的痛苦。

本例患者在院期間，臨床藥師對(duì)患者進(jìn)行用藥宣教，告知其皮疹和瘙癢的可治性和可控性。丙酸氯倍他索乳膏的用藥宣教內(nèi)容如下：（1）應(yīng)將該藥薄薄一層均勻涂于患處，bid，使用時(shí)長(zhǎng)不能超過(guò)2周;（2）使用該藥后可能會(huì)存在局部燒灼刺激感，屬于正常反應(yīng)，不必?fù)?dān)心;（3）該藥不能用于面部、腋部及腹股溝等皮膚折皺部位，會(huì)造成皮膚萎縮、潮紅，亦不能接觸眼部;（3）出院后可更換為其他皮質(zhì)醇外用制劑，同一品種外用制劑切勿長(zhǎng)時(shí)間使用，建議每2周更換一次。聚維酮碘溶液的用藥宣教內(nèi)容如下：（1）該藥主要旨在軟化口周黑痂，緩解張口受限，并有一定的消毒殺菌作用;（2）該藥為外用制劑，切勿口服，若不小心誤服應(yīng)立刻告知醫(yī)師;（3）該藥為含碘的濃溶液，應(yīng)適當(dāng)稀釋后使用。頭孢克洛分散片的用藥宣教內(nèi)容如下：（1）該藥與青霉素類藥物有交叉過(guò)敏反應(yīng)，提醒患者確認(rèn)是否有青霉素相關(guān)過(guò)敏史;（2）患者若出現(xiàn)軟便、腹瀉、胃部不適、食欲不振、惡心、嘔吐、噯氣等癥狀時(shí)不必驚慌，及時(shí)告知醫(yī)師即可;（3）服用該藥期間切勿飲酒或酒精性飲料;（4）該藥宜空腹口服，因食物可延遲其吸收;（5）切勿長(zhǎng)期服用該藥。

3.4 臨床藥師在治療中的作用

臨床藥師在現(xiàn)代醫(yī)療模式的發(fā)展中扮演著重要角色，是新形勢(shì)下開(kāi)展藥學(xué)服務(wù)、提供個(gè)體化給藥方案的踐行者。本案例中，臨床藥師通過(guò)查閱大量文獻(xiàn)、指南、專家共識(shí)以盡可能全面地回答醫(yī)師咨詢的問(wèn)題，并告知醫(yī)師：（1）糖皮質(zhì)激素是目前針對(duì)TEN治療的一線藥物，具體用量尚無(wú)統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)根據(jù)患者具體情況制定個(gè)體化給藥方案，并視情況減量;（2）短期內(nèi)大劑量使用糖皮質(zhì)激素需警惕患者繼發(fā)感染、水電解質(zhì)失衡、胃腸道反應(yīng)，應(yīng)密切監(jiān)護(hù)[17];（3）糖皮質(zhì)激素停藥或減量應(yīng)循序漸進(jìn)，以免引起停藥“反跳”現(xiàn)象或?qū)е禄颊吣I上腺皮質(zhì)功能不全。

在本例患者住院治療過(guò)程中，臨床藥師結(jié)合其既往病史提醒醫(yī)師補(bǔ)充電解質(zhì)，合理選擇氨基酸種類;并根據(jù)其皮損恢復(fù)進(jìn)展情況，建議醫(yī)師及時(shí)調(diào)整糖皮質(zhì)激素的用量。醫(yī)師對(duì)臨床藥師的建議均予以采納，患者最終皮損明顯好轉(zhuǎn)，未發(fā)生激素相關(guān)性不良事件，保證了用藥的有效性和安全性，體現(xiàn)了臨床藥師在相關(guān)藥物治療中的重要作用。

4 結(jié)語(yǔ)

免疫相關(guān)皮膚不良反應(yīng)多數(shù)癥狀較輕，嚴(yán)重的不良反應(yīng)較為罕見(jiàn)[4]。筆者建議臨床實(shí)踐中應(yīng)嚴(yán)格把控使用ICIs的適應(yīng)證和禁忌證，警惕其罕見(jiàn)且嚴(yán)重的不良反應(yīng);用藥前，臨床藥師應(yīng)加強(qiáng)患者的用藥宣教，充分告知患者該類藥品可能引起嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng)，若早期出現(xiàn)水腫性紅斑皮疹應(yīng)予以重視并立即就醫(yī)，以避免嚴(yán)重皮膚不良事件的發(fā)生，確保治療的安全、有效。

由于本例患者不是我院常規(guī)隨診患者，筆者獲得的臨床資料有限，針對(duì)患者TEN恢復(fù)期和院外是否繼續(xù)規(guī)律使用糖皮質(zhì)激素序貫治療未知，暫不能為卡瑞利珠單抗致TEN患者后期類固醇激素的應(yīng)用提供參考，有待更多的病例資料予以完善。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] MO H N，HUANG J，XU J C，et al. Safety，anti-tumour activity，and pharmacokinetics of fixed-dose SHR-1210，an anti-PD-1 antibody in advanced solid tumours：a dose-? ?escalation，phase 1 study[J]. Br J Cancer，2018，119（5）：538-545.

[ 2 ] HAANEN J，CARBONNEL F，ROBERT C，et al. Management of toxicities from immunotherapy：ESMO clinical practice guidelines for diagnosis，treatment and follow- up[J]. Ann Oncol，2017，28（Suppl 4）：iv119-iv142.

[ 3 ] 唐淑慧，李麗，侯黎莉. PD-1抑制劑免疫相關(guān)不良反應(yīng)的研究進(jìn)展[J].臨床與病理雜志，2021，40（3）：720-725.

[ 4 ] 斯曉燕，何春霞，張麗，等.免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)皮膚不良反應(yīng)診治建議[J].中國(guó)肺癌雜志，2019，22（10）：639- 644.

[ 5 ] BRAHMER J R，LACCHETTI C，SCHNEIDER B J， et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy：American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline[J]. J Clin Oncol，2018，36（17）：1714-1768.

[ 6 ] LI B，GAO R，LI R，et al. Causal determination of the adverse events and adverse drug reactions in drug clinical? trials[J]. Chin J New Drugs，2014，23（12）：1465-1470.

[ 7 ] TIWARI P，PANIK R，BHATTACHARYA A，et al. Toxic epidermal necrolysis：an update[J]. Asian Pac J Trop Dis，2013，3（2）：85-92.

[ 8 ] 孫威，閔定宏，郭光華.中毒性表皮壞死松解癥的診療進(jìn)展[J].中華燒傷雜志，2016，32（6）：341-344.

[ 9 ] JOHN A，BRYAN J，JULIE B，et al. NCCN clinical practice guidelines in oncology：management of immunotherapy-related toxicity[J]. J Natl Compr Canc Ne，2019，17（3）：255-289.

[10] 左亞剛，晉紅中.糖皮質(zhì)激素治療免疫相關(guān)性皮膚病專家共識(shí)[J].中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志，2018，12（1）：1-7.

[11] BRAHMER J R，ABU-SBEIH H，ASCIERTO P A，et al. Society for Immunotherapy of Cancer（SITC） clinical practice guideline on immune checkpoint inhibitor-related adverse events[J]. J Immunother Cancer，2021，9（6）：1-33.

[12] DODIUK-GAD R P，CHUNG W H，VALEYRIE-ALLANORE L，et al. Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis：anupdate[J]. Am J Clin Dermatol，2015，16（6）：475-493.

[13] CREAMER D，WALSH S A，DZIEWULSKI P，et al. UK guidelines for the management of Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis inadults 2016[J]. J Plast Reconstr Aesthet Surg，2016，69（6）：119-153.

[14] MELLERIO J E，EL HACHEM M，BELLON N，et al. Emergency management in epidermolysis bullosa：consensus clinical recommendations from the European refe- rence network for rare skin diseases[J]. Orphanet J Rare Dis，2020，15（1）：142-151.

[15] STEVENS D L，BISNO A L，CHAMBERS H F，et al. Practice guidelines for the diagnosis and management of skin and soft tissue infections：2014 update by the In-? ? fectious Diseases Society of America[J]. Clin Infect Dis，2014，59（2）：147-159.

[16] NOJIRI S，F(xiàn)UJIWARA K，SHINKAI N，et al. Effects of branched-chain amino acid supplementation after radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma：a rando- mized trial[J]. Nutrition，2017，33：20-27.

[17] 衛(wèi)生部辦公廳.衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于印發(fā)《糖皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》的通知[EB/OL].（2011-02-16）? [2021-04-01]. http：//www.nhc.gov.cn/wjw/gfxwj/201304/81a2b9f230a94f10bb25c292abe0f8d8.shtml.

（收稿日期：2021-05-06 修回日期：2021-09-07）

（編輯：鄒麗娟）