白楊，馮蘭蘭，白宇，郭新建，邢小利

榆林市中醫(yī)醫(yī)院1檢驗科，2肝膽科，陜西 榆林 719000 3榆林市星元醫(yī)院檢驗科，陜西 榆林 719000

肝癌是臨床最為常見的惡性腫瘤之一，包括原發(fā)性肝癌和繼發(fā)性肝癌兩種，其中原發(fā)性肝癌是較為常見的類型。肝癌的發(fā)病機制較為復(fù)雜，與患者的飲食習(xí)慣、環(huán)境、肝硬化、病毒性肝炎等多種因素有關(guān)。由于原發(fā)性肝癌患者在發(fā)病初期并無典型癥狀，且進展較快，多數(shù)患者確診時已處于肝癌中晚期，導(dǎo)致臨床治療難度較大、預(yù)后較差。因此，為有效改善肝癌患者預(yù)后，提高生活質(zhì)量，延長患者生存期，應(yīng)提高診斷準(zhǔn)確性，做到早診斷、早治療。目前影像學(xué)診斷和病理學(xué)檢查在肝癌檢查中的準(zhǔn)確性、可靠性和應(yīng)用范圍均受到一定程度的限制。因此，尋找安全、可靠的診斷方式逐漸成為臨床診斷的研究熱點和難點。近年來，檢測腫瘤標(biāo)志物表達水平逐漸成為早期診斷肝癌的手段，但臨床實踐表明利用甲胎蛋白（alpha-fetal protein，AFP）進行單一診斷時，仍有超過30%的患者診斷為陰性。基于此，為提高臨床診斷準(zhǔn)確性，本研究旨在探討血清AFP聯(lián)合癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）檢測對肝癌的診斷價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年5月至2021年1月于榆林市中醫(yī)醫(yī)院就診的肝癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中華醫(yī)學(xué)會肝病分會相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診為肝癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠期、哺乳期；②合并其他腫瘤；③精神系統(tǒng)疾病難以配合；④納入研究前3個月內(nèi)使用過免疫抑制劑。根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共選取160例肝癌患者作為觀察組，其中男85例，女75例；年齡32～68歲，平均（51.26±5.17）歲；體重指數(shù)（body mass index，BMI）為（24.71±3.92）kg/m；腫瘤直徑＜5 cm為85例，腫瘤直徑≥5 cm為75例；腫瘤分期：Ⅰ～Ⅱ期94例，Ⅲ～Ⅳ期66例。選取同時期160例于榆林市中醫(yī)醫(yī)院進行體檢的健康體檢者作為對照組，其中男89例，女71例；年齡32～68歲，平均（51.79±5.13）歲；BMI為（24.93±4.02）kg/m。兩組患者的性別、年齡、BMI比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＞0.05），具有可比性。

1.2 檢查方法

兩組患者均空腹采集靜脈血5 ml保存于37℃水溫箱中，30 min后，以3000 r/min離心20 min，取上層血清保存于-70℃冰箱中待檢。利用化學(xué)發(fā)光儀（雅培i2000）按照相關(guān)試劑盒說明書檢測兩組患者血清中AFP、CEA的表達水平。根據(jù)受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評價聯(lián)合診斷效能。應(yīng)用Beck-man Coulter AU5800檢測患者肝功能。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

觀察兩組患者血清AFP、CEA表達水平，比較不同腫瘤直徑、不同腫瘤分期觀察組患者血清AFP、CEA表達水平，分析血清AFP聯(lián)合CEA檢測的肝癌診斷效能。AFP水平臨界值為20 μg/L，CEA水平臨界值為4.7 ng/ml。以下三項指標(biāo)中任意兩項指標(biāo)異常則判斷為肝功能異常，①膽紅素異常：直接膽紅素＞8.0 μmol/L、間接膽紅素或總膽紅素＞22.0 μmol/L；②轉(zhuǎn)氨酶異常：谷丙轉(zhuǎn)氨酶＞64 U/L或門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶＞50 U/L；③其他生化指標(biāo)異常：總膽汁酸＞12.0 μmol/L、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶＞37 U/L或血清堿性磷酸酶＞150 U/L。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 血清AFP、CEA表達水平的比較

觀察組患者中肝功能正常58例，肝功能異常102例。觀察組患者AFP、CEA表達水平均明顯高于對照組（

P

＜0.01），且觀察組中肝功能異?；颊逜FP、CEA表達水平均明顯高于肝功能正?；颊撸?p>P

＜0.01）。（表1）

表1 血清AFP、CEA表達水平的比較（±s）

2.2 不同腫瘤直徑患者血清AFP、CEA表達水平的比較

腫瘤直徑≥5 cm患者血清AFP、CEA表達水平均明顯高于腫瘤直徑＜5 cm患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＜0.01）。（表2）

表2 不同腫瘤直徑患者血清AFP、CEA表達水平的比較（±s）

2.3 不同腫瘤分期患者血清AFP、CEA表達水平的比較

腫瘤分期為Ⅲ～Ⅳ期患者血清AFP、CEA表達水平均明顯高于Ⅰ～Ⅱ期患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＜0.01）。（表3）

表3 不同腫瘤分期患者血清AFP、CEA表達水平的比較（±s）

2.4 血清AFP聯(lián)合CEA檢測的診斷效能

ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清AFP檢測的約登指數(shù)為0.687，靈敏度為73.57%，特異度為76.82%，AUC值為0.721；血清CEA檢測的約登指數(shù)為0.652，靈敏度為72.12%，特異度為75.67%，AUC值為0.703；血清AFP聯(lián)合CEA檢測的約登指數(shù)為0.850，靈敏度為90.00%，特異度為95.00%，AUC值為0.939。（圖1）

圖1 血清AFP聯(lián)合CEA 檢測診斷肝癌患者的ROC曲線

3 討論

肝癌作為臨床上常見的惡性腫瘤，具有進展快、惡性程度高、預(yù)后差等特點。近年來，隨著生活方式的改變，原發(fā)性肝癌的相關(guān)危險因素普遍存在，導(dǎo)致其發(fā)病率呈不斷上升趨勢。由于肝癌患者早期無特異性臨床癥狀，導(dǎo)致多數(shù)患者就診時已處于肝癌中晚期，大大增加了臨床治療難度。因此，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療是提高肝癌患者生存率的關(guān)鍵。病理組織學(xué)檢查是臨床診斷肝癌患者的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于該診斷方式會給患者造成創(chuàng)傷，導(dǎo)致臨床應(yīng)用受到一定程度的限制。血清學(xué)指標(biāo)檢測由于無創(chuàng)性、安全性高、操作方便且可進行反復(fù)操作等優(yōu)點逐漸成為臨床診斷的常用方式。AFP、CEA是臨床常見的腫瘤標(biāo)志物，主要用于消化道、呼吸道、乳腺等腫瘤的檢測。臨床實踐表明，血清腫瘤標(biāo)志物的出現(xiàn)早于臨床癥狀，當(dāng)其表達水平超過某一限值時即可認(rèn)為患者體內(nèi)有腫瘤存在的可能。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的血清AFP、CEA表達水平均明顯高于對照組，觀察組中肝功能異常者AFP、CEA表達水平均明顯高于肝功能正常者。表明血清AFP、CEA水平在肝癌患者中呈高表達，且肝癌患者肝功能損傷越嚴(yán)重患者血清AFP、CEA水平越高，這與既往研究結(jié)果基本一致?？赡芤驗锳FP是在胎兒肝臟中合成的糖蛋白，隨著胎兒發(fā)育肝臟也逐漸發(fā)育成熟，AFP水平會逐漸降低，數(shù)月后其水平接近于成人水平，健康成人的肝細(xì)胞喪失合成能力，因此AFP水平處于較低水平，當(dāng)肝臟發(fā)生癌變時患者部分肝細(xì)胞恢復(fù)AFP的產(chǎn)生功能，導(dǎo)致血清中AFP水平升高。CEA是來自胚胎和胎兒時期的一種糖蛋白，當(dāng)胎兒出生后表達CEA的基因會受到抑制，因此在健康者血清中CEA含量極低。當(dāng)細(xì)胞發(fā)生惡變時，由腫瘤細(xì)胞異常合成的CEA會大量進入血液和淋巴循環(huán)中，引起血清CEA異常升高。有研究顯示，CEA作為從結(jié)腸腺和胎兒腸組織中提取的腫瘤相關(guān)抗原，對于由內(nèi)胚層分化來的腫瘤檢出率較高，被應(yīng)用于檢測轉(zhuǎn)移性胃癌、結(jié)腸癌、肺癌等。

本研究結(jié)果還顯示，腫瘤直徑≥5 cm者血清AFP、CEA水平明顯高于腫瘤直徑＜5 cm者，臨床腫瘤分期為Ⅲ～Ⅳ期者血清AFP、CEA水平明顯高于Ⅰ～Ⅱ期者。表明血清AFP、CEA表達水平與肝癌患者腫瘤體積和臨床分期有關(guān)，通過AFP水平可以反映患者肝損傷程度，而CEA受肝功能生化指標(biāo)的影響則較小。ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清AFP聯(lián)合CEA檢測診斷的約登指數(shù)為0.850，靈敏度為90.00%，特異度為95.00%，AUC值為0.939。表明聯(lián)合AFP、CEA檢測肝癌患者特異度、靈敏度均較高，聯(lián)合檢測對于肝癌患者的診斷效能最高，是較為理想的診斷指標(biāo)。可能是因為AFP僅在細(xì)胞某一周期合成，但肝癌細(xì)胞本身存在合成和不合成AFP兩種類型，當(dāng)肝細(xì)胞發(fā)生癌變時，可合成AFP的肝癌細(xì)胞可能在特定周期表達為陽性，在一定程度上影響了AFP檢測的特異度。CEA在肝硬化患者血清中也呈高表達，導(dǎo)致臨床診斷靈敏度和特異度均較低。AFP、CEA在不同腫瘤直徑、腫瘤分期肝癌患者中表達水平不同，兩項聯(lián)合診斷的靈敏度和特異度較高，有利于臨床確診。

綜上所述，肝功能異?；颊咧蠥FP、CEA表達水平較高，其表達水平對臨床診斷肝癌具有參考價值，兩者聯(lián)合檢測肝癌具有較高的靈敏度和特異度。