胡 燕，荀春錚，丁 伊

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410007；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410208）

咳嗽變異性哮喘是臨床常見的呼吸系統(tǒng)疾病，以慢性咳嗽為主要表現(xiàn)，是哮喘的一種潛在形式。臨床主要表現(xiàn)為陣發(fā)性、頑固性咳嗽，持續(xù)或反復(fù)發(fā)作超過4周，常在夜間或清晨發(fā)作[1]。流行病學(xué)研究顯示，我國城市兒童咳嗽變異性哮喘的患病率為0.29%[2]，多發(fā)生在3~6歲年齡組。西藥治療主要使用支氣管擴(kuò)張劑或者類固醇藥物等，短期療效尚可，然而一旦停藥則易復(fù)發(fā)，32%~72%的患兒反復(fù)發(fā)作，可能發(fā)展為典型哮喘[3]，且存在副作用、耐藥性及依賴性等問題，嚴(yán)重影響患兒的生活質(zhì)量和生長發(fā)育[4]。中醫(yī)學(xué)將咳嗽變異性哮喘歸為“哮證”“風(fēng)咳”“久咳”等范疇，認(rèn)為可通過清熱平喘、止咳化痰、健脾祛濕、活血化瘀的思路進(jìn)行治療[5]。隨著中醫(yī)理論在兒童咳嗽變異性哮喘研究中的不斷深入，中醫(yī)藥在該疾病治療中的作用受到了學(xué)者們的重視。本研究將加味五虎湯應(yīng)用于小兒咳嗽變異性哮喘的治療中，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)呼吸學(xué)組制定的《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016年版）》[6]中對咳嗽變異性哮喘的診斷。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)臨床診療術(shù)語（疾病部分）》[7]、《中醫(yī)兒科學(xué)》[8]及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[9]共同制定，辨證為痰熱壅肺型：咳嗽、氣促、咳痰、鼻涕、噴嚏、大便干、舌紅、苔黃、脈滑數(shù)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 年齡3~13歲；入組前1個(gè)月內(nèi)未使用過中藥制劑、支氣管擴(kuò)張劑、抗組胺藥、糖皮質(zhì)激素等治療咳嗽變異性哮喘的藥物；患兒及其監(jiān)護(hù)人知情同意。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 患有其他呼吸系統(tǒng)疾病，如肺炎、肺結(jié)核等；患有嚴(yán)重慢性疾病，如糖尿病、肝腎功能障礙等；臨床資料不完整；不能配合治療者；在接受本治療方案治療期間接受其他藥物治療者；治療期間由于出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件退出研究者。

1.4 研究對象 收集2019年5月至2020年5月本院治療的120例咳嗽變異性哮喘患兒，根據(jù)治療方法不同分為治療組、對照組，每組60例。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患兒家屬知情同意。

1.5 治療方法 對照組予基礎(chǔ)藥物治療，睡前口服孟魯司特鈉片（默沙東制藥有限公司）。劑量：3~5歲患兒，4 mg/次；6~13歲患兒，5 mg/次。1次/d，連服7 d。治療組在對照組基礎(chǔ)上予加味五虎湯口服，處方：蜜麻黃3 g，苦杏仁5 g，生石膏10 g，細(xì)茶葉5 g，黃芩3 g，前胡5 g，法半夏3 g，桑白皮5 g，陳皮5 g，茯苓5 g，天竺黃5 g，生甘草3 g。水煎服，取汁250 mL，分早、中、晚3次服用。兩組均治療7 d。

1.6 觀察指標(biāo)及療效標(biāo)準(zhǔn)

1.6.1 中醫(yī)證候積分 參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組制定的《咳嗽的診斷與治療指南（2009年版）》[10]中的標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)治療前后的證候積分。主要證候分為日間咳嗽、夜間咳嗽，根據(jù)嚴(yán)重程度劃分為0分、3分、6分、9分，共4個(gè)等級(jí)。次要證候分為氣促、咳痰、鼻涕、噴嚏、夜寐不安、食欲不振、大便干，根據(jù)嚴(yán)重程度劃分為0分、1分、2分、3分，共4個(gè)等級(jí)。證候積分越高表明相應(yīng)的癥狀越嚴(yán)重。

1.6.2 臨床療效 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[9]中的療效指數(shù)進(jìn)行療效評(píng)定。療效指數(shù)=（治療前后中醫(yī)證候總積分的差值）/治療前中醫(yī)證候總積分×100%。痊愈：療效指數(shù)＞90%；顯效：療效指數(shù)＞70%，≤90%；有效：療效指數(shù)＞30%，≤70%；無效：療效指數(shù)≤30%。

1.6.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 比較兩組治療前、后的血清免疫球蛋白E（IgE）、白介素-4（IL-4）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-2（IL-2）水平。IgE的檢測采用免疫比色法，IL-4、TNF-α、IL-2的檢測采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料用“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”表示，符合正態(tài)分布且方差齊者組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)或百分比表示，樣本率的比較采用χ2檢驗(yàn)。等級(jí)資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患兒基線資料比較 對照組男35例、女25例，年齡3~13（6.20±1.30）歲，病程（8.60±1.10）周；治療組男36例、女24例，年齡3~13（6.50±1.40）歲，病程（8.50±1.20）周。兩組患兒基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性（P>0.05）。

2.2 兩組患兒臨床療效比較 經(jīng)秩和檢驗(yàn)，兩組患兒臨床療效存在明顯差異，治療組臨床療效高于對照組（P<0.05）。（見表1）

表1 兩組患兒臨床療效比較[例（%）]

2.3 兩組患兒治療前后中醫(yī)證候積分比較 治療前兩組患兒中醫(yī)證候積分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。治療后兩組患兒中醫(yī)證候積分均降低，且治療組治療后中醫(yī)證候積分低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。（見表2）

表2 兩組患兒治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s，分）

表2 兩組患兒治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s，分）

注：t1/P1為治療組治療前后比較；t2/P2為對照組治療前后比較；t3/P3為組間治療前比較；t4/P4為組間治療后比較

組別 例數(shù) 時(shí)間 主要證候積分 次要證候積分 證候總積分治療組60治療前8.34±0.86 6.10±0.64 14.44±1.47治療后3.68±0.41 2.32±0.26 6.00±0.64對照組60治療前8.37±0.86 6.05±0.63 14.42±1.47治療后4.94±0.51 3.85±0.41 8.79±0.89 t1/P1 7.231，<0.001 10.328，<0.001 12.324，<0.001 t2/P2 6.334，<0.001 8.459，<0.001 10.665，<0.001 t3/P3 0.222，0.825 0.431，0.667 0.075，0.941 t4/P4 14.915，<0.001 24.411，<0.001 19.714，<0.001

2.4 兩組患兒治療前后血清IgE及炎癥因子比較 治療前兩組患兒血清IgE、IL-4、TNF-α、IL-2比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。治療后兩組患兒IgE、IL-4、TNF-α水平均低于治療前，IL-2水平高于治療前，且治療組治療后IgE、IL-4、TNF-α水平低于對照組，IL-2水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。（見表3）

表3 兩組患兒治療前后血清IgE、炎癥因子水平比較（±s）

表3 兩組患兒治療前后血清IgE、炎癥因子水平比較（±s）

注：t1/P1為治療組治療前后比較；t2/P2為對照組治療前后比較；t3/P3為組間治療前比較；t4/P4為組間治療后比較

組別 例數(shù) 時(shí)間 IgE（U/mL） IL-4（ng/L） TNF-α（ng/L）IL-2（pg/mL）治療組60治療前1 612.54±168.32 123.45±12.88 1 280.23±133.63 99.56±10.39治療后679.25±70.91 52.36±5.46 526.48±54.95 166.74±17.40對照組60治療前1 622.77±169.39 126.47±13.26 1 277.65±133.36 95.78±12.36治療后1 326.54±138.46 95.92±10.01 905.66±94.53 130.25±13.59 t1/P1 22.231，<0.001 23.145，<0.001 25.147，<0.001 23.668，<0.001 t2/P2 20.114，<0.001 20.046，<0.001 19.568，<0.001 17.569，<0.001 t3/P3 0.332，0.741 1.266，0.208 0.106，0.916 1.813，0.072 t4/P4 32.231，<0.001 29.592，<0.001 26.862，<0.001 12.802，<0.001

3 討 論

咳嗽變異性哮喘是一種不典型哮喘，咳嗽為唯一或主要癥狀，無喘息、氣急等典型哮喘的癥狀或體征，同時(shí)具備可變氣流受限客觀檢查中的任何一條[11]。一項(xiàng)關(guān)于我國兒童慢性咳嗽病因構(gòu)成比的多中心研究發(fā)現(xiàn)，咳嗽變異性哮喘、上氣道咳嗽綜合征和感染后咳嗽分別占我國兒童慢性咳嗽病因構(gòu)成的前3位，患兒長時(shí)間咳嗽反復(fù)發(fā)作將影響其生長發(fā)育，也可能引起抗生素濫用的發(fā)生[12-13]。

中醫(yī)學(xué)將咳嗽變異性哮喘歸為“哮嗽”“久咳”等范疇，外因主要是感受外邪、接觸異物，內(nèi)因與肺脾腎三臟不足有關(guān)。筆者團(tuán)隊(duì)認(rèn)為痰熱壅肺型咳嗽變異性哮喘的發(fā)病屬于標(biāo)實(shí)本虛之證，其中痰濁、邪熱、氣滯為標(biāo)實(shí)，而氣虛、陰虛為本虛，治療上應(yīng)側(cè)重宣肺化痰止咳、清熱通絡(luò)定喘。有學(xué)者認(rèn)為，咳嗽變異性哮喘在臨床表現(xiàn)上以邪實(shí)為主，但內(nèi)有正虛之因。脾為后天之本，可補(bǔ)肺腎不足，通過健脾祛濕治療小兒咳嗽變異性哮喘可獲良效[14]。陳建新[15]認(rèn)為，咳嗽變異性哮喘病程較長，經(jīng)常反復(fù)發(fā)作可導(dǎo)致痰濁阻肺，血液瘀阻，治療時(shí)應(yīng)加入活血化瘀的藥物，順氣平喘?？梢姡嚎人宰儺愋韵呐R床治療應(yīng)分期辨證論治，清熱平喘、止咳化痰的同時(shí)予健脾祛濕、活血化瘀，標(biāo)本兼治。

古方五虎湯為小兒治喘名方，出自朱丹溪所著的《幼科全書》，由蜜麻黃、苦杏仁、生石膏、細(xì)茶葉、生甘草5味藥物組成。方中蜜麻黃能化痰止咳，滋陰斂肺，運(yùn)水祛濕；苦杏仁具有鎮(zhèn)咳、平喘的功效；生石膏清熱瀉火，除煩止渴；細(xì)茶葉具有清肺化痰、健脾消食的功用；甘草祛痰止咳，調(diào)和諸藥。本研究在基礎(chǔ)方中加入桑白皮瀉肺平喘；陳皮、法半夏燥濕化痰；黃芩清熱瀉火解毒；茯苓健脾利濕，以絕生痰之源；天竺黃清心豁痰；前胡降氣化痰，散風(fēng)清熱。諸藥聯(lián)合應(yīng)用，既可發(fā)揮清肺、化痰、平喘的效果，同時(shí)又注重祛風(fēng)斂肺、健脾益氣，可減少患兒癥狀的纏綿難愈和反復(fù)發(fā)作。蘇小霞[16]在肺炎支原體肺炎患兒的治療過程中，在常規(guī)西藥的基礎(chǔ)上加用了加味五虎湯，結(jié)果顯示，患兒的退熱時(shí)間、臨床癥狀消失時(shí)間等均早于西醫(yī)治療組，且體內(nèi)炎癥細(xì)胞因子水平低于西醫(yī)治療組。文獻(xiàn)[17-18]報(bào)道，加味五虎湯在小兒支氣管肺炎、喘息性肺炎的治療中均取得了較為理想的療效。但迄今為止，加味五虎湯在小兒支氣管哮喘、咳嗽變異性哮喘治療中的研究尚處于起步階段，臨床研究尚少。考慮到咳嗽變異性哮喘的發(fā)生機(jī)制和臨床癥狀，以及加味五虎湯中方劑組成及其主要的臨床功效，筆者團(tuán)隊(duì)近年來將加味五虎湯應(yīng)用于兒童咳嗽變異性哮喘的治療中，本研究結(jié)果顯示，與對照組比較，聯(lián)合加味五虎湯進(jìn)行治療明顯改善了咳嗽變異性哮喘患兒的臨床癥狀，提高了治療有效率。本研究中，雖然兩組患兒治療后中醫(yī)主要證候積分、次要證候積分及證候總積分均較治療前明顯降低，但治療組中醫(yī)證候積分改善更加顯著，說明應(yīng)用加味五虎湯進(jìn)行治療在改善患兒臨床癥狀方面的作用更加明顯。

IgE是參與哮喘發(fā)生發(fā)展的重要因子，能通過激活肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞，促進(jìn)氣道高反應(yīng)和炎癥反應(yīng)的發(fā)生[19]。本研究發(fā)現(xiàn)，將加味五虎湯與西藥相結(jié)合用于小兒咳嗽變異性哮喘的治療后，患兒血清IgE水平明顯低于對照組。Th1和Th2細(xì)胞的失衡是過敏性哮喘致病的主要機(jī)制，哮喘患兒表現(xiàn)出Th2亞群數(shù)目增多和功能亢進(jìn)，Th1亞群數(shù)目減少和功能減退[20]。IL-2為Th1細(xì)胞亞群分泌的細(xì)胞因子，IL-4為Th2細(xì)胞亞群分泌的細(xì)胞因子，TNF-α為巨噬細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，其可啟動(dòng)氣道炎癥反應(yīng)，使患兒病情反復(fù)及加重[21]。因此本研究選取IL-2、TNF-α、IL-2作為主要指標(biāo)，旨在通過Th1/Th2細(xì)胞亞群失衡學(xué)說分析加味五虎湯治療該疾病的作用機(jī)制。本研究中，治療組患兒治療后IgE、IL-4、TNF-α水平明顯低于對照組，IL-2水平明顯高于對照組，證實(shí)加味五虎湯在糾正Th1/Th2失衡方面的作用明顯優(yōu)于單純西藥治療。

綜上所述，本研究通過比較兩種治療方案在臨床療效和中醫(yī)證候積分方面的差異，證實(shí)了加味五虎湯在治療兒童咳嗽變異性哮喘方面的優(yōu)勢。通過檢測患兒血清IgE及免疫炎癥因子的水平發(fā)現(xiàn)，加味五虎湯能夠有效降低患兒血中IgE水平，糾正Th1/Th2細(xì)胞亞群失衡，這可能是加味五虎湯治療該疾病的主要機(jī)制。本研究由于時(shí)間的限制，未對受試患兒進(jìn)行隨訪研究，統(tǒng)計(jì)兩種治療方案的復(fù)發(fā)情況。在隨后的研究中，可通過完善隨訪資料，進(jìn)行肺功能測定，進(jìn)一步加深研究。