廖瑞倩 羅含歡 王倩 達(dá)珍 多布啦 魏倩

（西藏自治區(qū)人民醫(yī)院病理科，西藏 拉薩 850000）

附睪乳頭狀囊腺瘤是一種十分罕見(jiàn)的附睪良性腫瘤，在臨床上無(wú)明顯特異性癥狀和體征，臨床診斷較為困難，病理診斷需結(jié)合影像、鏡下及免疫表型，并需與相關(guān)病變鑒別?，F(xiàn)就西藏自治區(qū)人民醫(yī)院收治的1例附睪乳頭狀囊腺瘤病例，觀察其臨床資料、影像資料和病理學(xué)的特征、免疫表型并鑒別診斷，旨在提高對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)，復(fù)習(xí)文獻(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

患者男性，40 歲，藏族人?；颊? 年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)左側(cè)陰囊無(wú)痛性腫大，不伴排尿困難、尿頻、尿急、無(wú)發(fā)熱及肉眼血尿等不適，患者當(dāng)時(shí)陰囊處腫大不明顯，未予重視，此后，患者陰囊處腫物呈進(jìn)行性增大，遂前往當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，當(dāng)時(shí)考慮“泌尿系結(jié)核”，口服結(jié)核藥1年余，陰囊腫大處無(wú)明顯改善，于2021年2月23 日前往西藏自治區(qū)人民醫(yī)院，門(mén)診以“左側(cè)附睪結(jié)核”收入院。入院查體：一般情況可，左側(cè)睪丸附睪增大，約4cm×3cm×2.5cm，質(zhì)韌，壓痛陽(yáng)性，雙側(cè)陰囊內(nèi)可觸及睪丸。臨床資料、病理大體形態(tài)資料取自患者病史記錄和病理申請(qǐng)單。

1.2 方法

術(shù)后標(biāo)本經(jīng)10%中性福爾馬林充分固定后，進(jìn)行常規(guī)取材、組織脫水，石蠟包埋，4um 連續(xù)切片，常規(guī)HE染色后中性樹(shù)膠封片，由2名病理診斷醫(yī)師置于光學(xué)顯微鏡下觀察。之后選取合適蠟塊，采用EnVision兩步法在EDTA（6.0）修復(fù)液中高溫高壓（隔水）修復(fù)15min，進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色。本次實(shí)驗(yàn)所用一抗AE/AE3（克隆號(hào)AE1&AE3），EMA（克隆號(hào)E29)，Ki-67(克隆號(hào)MIB1)，P53(克隆號(hào)DO7),MC(克隆號(hào)HBME-1)，Calretinin(克隆號(hào)2E7),CD10(克隆號(hào)56C6）、二抗和DAB 顯色試劑均購(gòu)自廣州安必平醫(yī)藥科技股份有限公司。所有抗體均為即用型工作液。所有抗體都設(shè)立陰性對(duì)照和陽(yáng)性對(duì)照，分別選取已知免疫組化陽(yáng)性和陰性的正常組織為對(duì)照。抗體Ki-67、P53 細(xì)胞核出現(xiàn)棕色顆粒為陽(yáng)性，抗體Calretinin 細(xì)胞核/細(xì)胞膜出現(xiàn)棕色顆粒為陽(yáng)性，抗體AE/AE3 細(xì)胞質(zhì)出現(xiàn)棕色顆粒為陽(yáng)性，抗體EMA、MC、CD10細(xì)胞質(zhì)/細(xì)胞膜出現(xiàn)棕色顆粒為陽(yáng)性，而相應(yīng)部位未出現(xiàn)棕色顆粒視為陰性。本次免疫組織化學(xué)染色全程手工操作，制片完成后在光學(xué)顯微鏡下觀察。

2 結(jié)果

2.1 影像學(xué)檢查結(jié)果

B超示：左側(cè)附睪可探及中等低回聲結(jié)節(jié)（左側(cè)附睪體可探及大小約3.5cm×2.4cm 中等低回聲，內(nèi)部可探及細(xì)小散在光點(diǎn)，邊界尚清，形態(tài)尚規(guī)則，考慮炎性病變；左側(cè)睪丸鞘膜腔積液（少量）（左側(cè)睪丸鞘膜腔可探及0.9cm液性暗區(qū)）。

2.2 手術(shù)結(jié)果

術(shù)中進(jìn)一步觀察：左側(cè)睪丸未見(jiàn)明顯異常，左側(cè)附睪頭略增大，左側(cè)附睪體增大明顯，在附睪體部可見(jiàn)一大小約4cm×3cm×3cm，略呈棕色囊性包塊，與睪丸后緣粘連，左側(cè)輸精管增粗較明顯。切除左側(cè)附睪及部分輸精管送病理檢查。

2.3 病理檢查

2.3.1 大體觀察 灰紅囊性腫物一個(gè)，大小4cm×3cm×2.5cm，表面光滑，包膜完整，切面囊性，囊壁厚0.2cm～0.6cm，囊內(nèi)壁大部分光滑，局灶粗糙，囊內(nèi)為暗紅色膠樣物，質(zhì)軟，邊界清。

2.3.2 顯微鏡觀察 鏡下擴(kuò)張的導(dǎo)管和小囊腫被覆柱狀上皮（圖1），以纖維血管間質(zhì)為軸心的乳頭狀腺樣結(jié)構(gòu)，囊腔內(nèi)可見(jiàn)乳頭，乳頭狀突起被覆單層或者雙層排列的上皮細(xì)胞形成腺樣結(jié)構(gòu)（圖2），囊壁由單層立方或扁平上皮構(gòu)成，瘤細(xì)胞呈柱狀，大小一致，界限清楚，胞質(zhì)清亮，細(xì)胞核呈卵圓形或圓形，不易見(jiàn)核分裂，腫瘤周?chē)梢?jiàn)擴(kuò)張的輸出小管內(nèi)乳頭狀形成，襯覆單層扁平上皮，囊內(nèi)見(jiàn)嗜伊紅樣物質(zhì)。

圖1 擴(kuò)張的導(dǎo)管和小囊腫被覆柱狀上皮（H&E染色，低倍放大）

圖2 囊腔內(nèi)可見(jiàn)乳頭，乳頭狀突起被覆單層或者雙層排列的上皮細(xì)胞形成腺樣結(jié)構(gòu)（H&E染色，中倍放大）

2.4 免疫組織化染色

腫瘤細(xì)胞AE/AE3(+)，EMA(+)（圖3），Vimentin(+)，Ki-67（index 1%）（圖4），P53（-）,MC(-)，Calretinin(-)（圖5），CD10(-)（圖6）。

圖3 囊腔內(nèi)乳頭結(jié)構(gòu)及囊壁上皮EMA(+)（EnVision兩步法，高倍放大）

圖4 囊腔內(nèi)乳頭結(jié)構(gòu)及囊壁上皮Ki-67（index 1%）（EnVision兩步法，高倍放大）

圖5 囊腔內(nèi)乳頭結(jié)構(gòu)及囊壁上皮Calretinin(-)（EnVision兩步法，高倍放大）

圖6 囊腔內(nèi)乳頭結(jié)構(gòu)及囊壁上皮CD10(-)（EnVision兩步法，高倍放大）

2.5 病理診斷

附睪乳頭狀囊腺瘤。

3 討論

附睪乳頭狀囊腺瘤是附睪管上皮發(fā)生的良性乳頭狀上皮性腫瘤，由Sherrick 于1956 年率先報(bào)道［1］，本例腫瘤周?chē)梢?jiàn)擴(kuò)張的輸出小管內(nèi)乳頭形成。腫瘤多發(fā)生在附睪頭部，也有文獻(xiàn)稱腫瘤可發(fā)生在精索和睪丸［2-3］，本例腫瘤發(fā)生在附睪頭體。綜述文獻(xiàn)報(bào)道,附睪乳頭狀囊腺瘤患者多見(jiàn)于成年人，尤其是性功能活躍期的青壯年男性，年齡在16～65 歲，平均年齡36 歲［4］，本例患者發(fā)病年齡為40 歲，無(wú)家族性發(fā)病年齡，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。附睪乳頭狀囊腺瘤單雙側(cè)均可發(fā)生，臨床以單側(cè)更為常見(jiàn)，本例也發(fā)生于單側(cè)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，23%的單側(cè)及67%的雙側(cè)附睪乳頭狀囊腺瘤患者可發(fā)生VHL 綜合征［5］。VHL 綜合征是一種常染色體顯性遺傳病，是由位于染色體3p25-26的VHL 腫瘤抑制基因種系突變所致，與其相關(guān)的腫瘤包括視網(wǎng)膜HB、胰腺內(nèi)分泌腫瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)HB、腎細(xì)胞癌、內(nèi)耳淋巴囊瘤和附睪乳頭狀囊腺瘤，同時(shí)該病還可發(fā)生胰腺囊腫、腎囊腫等［6］。VHL 的診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］為單發(fā)的視網(wǎng)膜血管瘤或者中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤，有明確的家族史，同時(shí)伴有肝臟、胰腺、嗜鉻細(xì)胞瘤、腎癌，附睪的部位損害之一，即可診斷；而散發(fā)性患者至少有兩個(gè)視網(wǎng)膜血管瘤或中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤，或一個(gè)血管母細(xì)胞瘤，同時(shí)伴有內(nèi)臟實(shí)質(zhì)腫瘤，即可診斷。所以，當(dāng)病人被確診為附睪乳頭狀囊腺瘤，特別是雙側(cè)附睪乳頭狀囊腺瘤時(shí)，應(yīng)當(dāng)立即對(duì)患者進(jìn)行VHL 綜合征的其他病變檢查。當(dāng)前，隨著基因測(cè)序的不斷普及和發(fā)展，VHL 綜合征基因突變的篩查成為診斷該病過(guò)程中的重要環(huán)節(jié)。盡早地診斷VHL 綜合征并進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)測(cè)可以有效改善患者預(yù)后。但是，該病對(duì)機(jī)體多個(gè)系統(tǒng)都有破壞，部分臨床癥狀不明顯，而且發(fā)病較晚，病變?cè)谂R床上呈靜止或隱匿狀態(tài)；另外該病的遺傳外顯率為不完全或表現(xiàn)度有異，使臨床所見(jiàn)也十分不同；如果患者的經(jīng)治醫(yī)生對(duì)此病認(rèn)識(shí)不足，臨床誤診或漏診病例的情況時(shí)有發(fā)生。因此，有條件的醫(yī)院，應(yīng)對(duì)VHL 病患者家族中的所有成員進(jìn)行基因篩查，對(duì)檢測(cè)陽(yáng)性的成員進(jìn)行全面徹底的臨床檢查及追蹤隨訪，而檢測(cè)陰性的成員則不用臨床監(jiān)測(cè)。

附睪乳頭狀囊腺瘤在臨床上無(wú)明顯特異性癥狀和體征，常常以無(wú)痛性陰囊腫塊主要表現(xiàn)，生長(zhǎng)較緩慢，病程長(zhǎng)，本例患者也是在發(fā)現(xiàn)陰囊無(wú)痛性腫塊3 年后才就診。大體形態(tài)：腫瘤為囊性或?qū)嵭?，包膜完整，切面多呈囊性，囊腔?nèi)為膠樣物質(zhì)，病理學(xué)形態(tài)主要表現(xiàn)為睪丸輸出管擴(kuò)張，囊腫形成，囊腫被覆柱狀上皮，以纖維血管間質(zhì)為軸心的乳頭狀腺樣結(jié)構(gòu)，囊腔內(nèi)可見(jiàn)乳頭，乳頭狀突起被覆單層或者雙層排列的上皮細(xì)胞形成腺樣結(jié)構(gòu)，囊壁由單層扁平或立方上皮構(gòu)成，瘤細(xì)胞呈柱狀，大小一致，界限清楚，細(xì)胞核呈圓形或卵圓形，不易見(jiàn)核分裂，胞質(zhì)清亮，腫瘤周?chē)梢?jiàn)擴(kuò)張的輸出小管內(nèi)乳頭狀形成，襯覆單層扁平上皮，囊內(nèi)見(jiàn)嗜伊紅樣物質(zhì)。本例組織學(xué)形態(tài)符合其特征。彩超是診斷附睪乳頭狀囊腺瘤的重要輔助方法，常表現(xiàn)為囊性包塊或囊性為主混合性包塊［8］，與其他附睪結(jié)核、炎癥或腫瘤很難進(jìn)行鑒別。本例彩超左側(cè)附睪探及中等低回聲結(jié)節(jié)，考慮炎性病變。故彩超只能發(fā)現(xiàn)睪丸占位，無(wú)法確診，明確診斷仍需結(jié)合臨床病理形態(tài)學(xué)改變和免疫表型。

鑒別診斷：（1）轉(zhuǎn)移性腎乳頭狀透明細(xì)胞癌：轉(zhuǎn)移性腎乳頭狀透明細(xì)胞癌臨床主要表現(xiàn)為無(wú)痛性血尿；影像學(xué)腎臟可見(jiàn)占位；鏡下癌細(xì)胞呈實(shí)性巢狀或乳頭狀排列；癌細(xì)胞體積較大，呈立方形，細(xì)胞核小而深染，圓形位于細(xì)胞邊緣或中央，間質(zhì)內(nèi)有豐富的毛細(xì)血管，間質(zhì)多少不一，分化差時(shí)核仁較明顯，可伴有肉瘤樣區(qū)，胞質(zhì)透明；免疫組織化學(xué)標(biāo)記物CD10、RCC可以陽(yáng)。本例CD10 標(biāo)記為陰性且臨床腎臟無(wú)占位，不支持轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌。（2）低級(jí)別乳頭狀囊腺癌:低級(jí)別乳頭狀囊腺癌呈乳頭、小管-乳頭或囊性，瘤細(xì)胞立方或柱狀，異型性明顯，核分裂多見(jiàn)，細(xì)胞層次明顯增多，腺體排列紊亂，且向間質(zhì)內(nèi)浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，并易見(jiàn)出血壞死，免疫組織化學(xué)標(biāo)記物Ki-67 高表達(dá)。本例無(wú)出血壞死，細(xì)胞無(wú)異形，間質(zhì)無(wú)浸潤(rùn)，Ki-67（index 1%）低表達(dá)，不支持低級(jí)別乳頭狀囊腺癌。（3）間皮瘤:兩者在形態(tài)學(xué)上相似，間皮瘤腫瘤細(xì)胞呈扁平或立方形，頂部呈圓頂狀，少數(shù)細(xì)胞呈柱狀，高分化上皮性間皮瘤在細(xì)胞表面可見(jiàn)一圓圈形“刷狀緣”,免疫組織間皮化學(xué)標(biāo)記物MC、Calretenin 可呈陽(yáng)性。本例免疫組織化學(xué)間皮標(biāo)記物均為陰性，不支持間皮瘤。（4）腺瘤樣瘤：大體呈實(shí)性結(jié)節(jié)，一般體積較小。切面灰白、實(shí)性，鏡下瘤細(xì)胞呈立方或扁平狀，細(xì)胞核呈圓形、橢圓形，空泡狀?？梢?jiàn)小核排列成小管狀或小梁狀條索，不形成乳頭，也無(wú)囊腔形成，免疫組織化學(xué)染色顯示向間皮分化，MC、Calretenin、D2-40 等可陽(yáng)。本例囊腔內(nèi)可見(jiàn)乳頭，免疫組織化學(xué)間皮標(biāo)記物均呈陰性，不支持腺瘤樣瘤。

治療與預(yù)后：目前外科手術(shù)切除附睪是治療附睪乳頭狀囊腺瘤最主要且最為有效的方法，能否完整切除腫瘤是影響預(yù)后的重要因素。由于本病患者大多為性功能活躍期的青壯年男性，故保留睪丸對(duì)患者心理、生理均有十分重要的意義。但是，如果腫瘤生長(zhǎng)比較大，粘連較嚴(yán)重或者高度懷疑惡性時(shí)，仍有切除睪丸的必要。附睪乳頭狀囊腺瘤是一種良性腫瘤，一般預(yù)后良好，國(guó)內(nèi)尚無(wú)復(fù)發(fā)和惡變病例報(bào)道［9］。

綜合上述，附睪乳頭狀囊腺瘤是一種臨床十分罕見(jiàn)的良性腫瘤，無(wú)明顯臨床癥狀和體征，可伴有VHL 綜合征，診斷時(shí)需要結(jié)合臨床資料、鏡下特征及免疫表型。病理形態(tài)學(xué)上需要和轉(zhuǎn)移性腎乳頭狀透明細(xì)胞癌、低級(jí)別乳頭狀囊腺癌、間皮瘤、腺瘤樣瘤等腫瘤相鑒別。該疾病需要特別關(guān)注的是與VHL 綜合征的相關(guān)性，一旦發(fā)現(xiàn)附睪乳頭狀囊腺瘤，應(yīng)首先考慮VHL 綜合征的可能，詢問(wèn)其家族史，對(duì)明確診斷的患者應(yīng)進(jìn)行影像學(xué)或者基因?qū)W檢查，從而排除VHL 綜合征，避免VHL 相關(guān)的其他腫瘤發(fā)生。