鄭光耀，盧琳*，郁琦，禹松林，尹逸叢，邱玲

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院1.內(nèi)分泌科 國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)內(nèi)分泌重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 協(xié)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心；2.婦產(chǎn)科 國(guó)家婦產(chǎn)疾病臨床研究中心；3.檢驗(yàn)科，北京 100730)

一、病例資料

患者女性，30歲，已婚，因“月經(jīng)不規(guī)律16年”于2020年10月來(lái)我院門(mén)診就診。患者14歲月經(jīng)初潮，月經(jīng)一直不規(guī)律，2～20 d/15 d～8個(gè)月，量中，無(wú)痛經(jīng)，未規(guī)律就診。已婚3年，未采取避孕措施，一直未孕。于2018年9月在外院就診，盆腔超聲提示子宮大小正常，內(nèi)膜厚度0.1 cm，左側(cè)附件區(qū)囊性包塊3.4 cm×2.5 cm。實(shí)驗(yàn)室檢查(卵泡期)：LH 31.41 U/L(參考值1.9～12.5 U/L)，F(xiàn)SH 9.13 U/L(參考值1.5～10 U/L)，PRL 144.32 nmol/L(參考值<485.30 nmol/L)，T 0.69 nmol/L(參考值0.28～2.08 nmol/L)，孕酮13.32 nmol/L(參考值0.59～1.87 nmol/L)，E2121.59 pmol/L(參考值93.95～433.06 pmol/L)。丈夫精液檢查示：精子活動(dòng)率72.69%(參考值70%～80%)，精子密度124.69×109/L(參考值50～100×109/L)。于外院診斷為多囊卵巢綜合征，給予達(dá)英-35間斷治療至2019年4月，治療期間月經(jīng)規(guī)律。2019年3月在外院進(jìn)行輸卵管造影，提示雙側(cè)輸卵管通暢。2019年6月開(kāi)始給予誘導(dǎo)排卵，后因卵泡發(fā)育質(zhì)量欠佳，未取卵。2020年9月再次就診，性激素檢查(卵泡期)：LH 28.67 U/L，F(xiàn)SH 7.65 U/L，PRL 144.54 nmol/L，T 0.56 nmol/L，孕酮7.33 nmol/L，E2156.34 pmol/L。血漿皮質(zhì)醇469.75 nmol/L(參考值110.35～615.22 nmol/L)，促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)17.61 pmol/L(參考值0～10.12 pmol/L)，17羥孕酮40.89 nmol/L(參考值0.32～2.54 nmol/L)，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為21-羥化酶缺陷癥，建議地塞米松0.75 mg口服，每日1次治療，但患者未用藥。

2020年10月因月經(jīng)不規(guī)律及不孕癥來(lái)我院就診，查體：身高168 cm，體重56 kg，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)19.84 kg/m2，血壓94/67 mmHg，心率57 次/min，無(wú)面部痤瘡，體毛不重，無(wú)下頜胡須。陰道超聲檢查提示：子宮4.3 cm×3.7 cm×2.9 cm，內(nèi)膜厚約0.6 cm，左卵巢多發(fā)囊腫(左側(cè)卵巢4.3 cm×2.8 cm，內(nèi)見(jiàn)多個(gè)無(wú)回聲，較大者2.4 cm×1.8 cm)，右側(cè)卵巢未見(jiàn)異常。腎上腺CT提示：左側(cè)腎上腺增粗。實(shí)驗(yàn)室檢查：ACTH 16.70 pmol/L，血漿皮質(zhì)醇408.48 nmol/L，24 h尿游離皮質(zhì)醇121.16 nmol/24 h(參考值33.95～285.66)。應(yīng)用串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)檢測(cè)中劑量地塞米松抑制試驗(yàn)對(duì)照日和服藥后的類(lèi)固醇激素水平，結(jié)果顯示性激素及前體物質(zhì)孕烯醇酮、孕酮、17-羥孕烯醇酮、17-羥孕酮明顯升高，服藥后上述指標(biāo)的抑制率分別是80.07%、97.42%、96.24%和91.25%；此外，鹽皮質(zhì)激素前體如11-脫氧皮質(zhì)酮、皮質(zhì)酮也明顯升高，且可被明顯抑制(抑制率96.84%～97.92%)(表1)。

表1 中劑量地塞米松抑制試驗(yàn)服藥前后類(lèi)固醇激素檢測(cè)結(jié)果(卵泡期)

檢查結(jié)果提示先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(congenital adrenal cortical hyperplasia，CAH)可能性大，且以高孕酮血癥為主要表現(xiàn)，但不能區(qū)分17-α羥化酶缺陷癥或細(xì)胞色素P450氧化還原酶缺陷癥(P450 oxidoreductase deficiency，PORD)。進(jìn)一步基因檢測(cè)提示POR基因雜合突變(c.C604T)，支持診斷為PORD可能大，之后給予口服潑尼松2.5 mg，每8 h服藥1次控制高孕酮血癥。2020年12月25日復(fù)查，卵泡期T<1.04 nmol/L，P 1.09 nmol/L，E2237.41 pmol/L。2021年1月自然妊娠，目前妊娠17周，至撰稿時(shí)孕期平順，妊娠后潑尼松劑量逐漸減量至停用。

二、討論

本例患者為育齡期女性，主要表現(xiàn)為月經(jīng)不規(guī)律和不孕癥，曾在外院診斷為多囊卵巢綜合征和21羥化酶缺陷癥等，激素檢查提示促性腺激素輕度升高伴孕酮水平輕度升高，超聲檢查發(fā)現(xiàn)左側(cè)卵巢多發(fā)囊腫，腎上腺CT發(fā)現(xiàn)左側(cè)腎上腺結(jié)合部及內(nèi)肢增粗。串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)類(lèi)固醇激素提示卵泡期孕烯醇酮、孕酮、11-去氧皮質(zhì)酮、皮質(zhì)酮和17-羥孕酮水平升高，可被中劑量地塞米松抑制，抑制率達(dá)到90%左右，最終通過(guò)基因診斷明確為PORD。

WHO一項(xiàng)納入8 500對(duì)不孕不育夫婦的不孕癥原因調(diào)查研究表明，女性不孕癥的原因主要包括排卵障礙(25%)、子宮內(nèi)膜異位癥(15%)、盆腔粘連(12%)、輸卵管阻塞(11%)、其他輸卵管異常(11%)以及高催乳素血癥(7%)[1]。而排卵障礙最常見(jiàn)的病因是各種內(nèi)分泌腺體疾病導(dǎo)致的激素異常。本例患者盆腔超聲可見(jiàn)左側(cè)卵巢多發(fā)囊腫，輸卵管造影未見(jiàn)異常，而T和PRL水平正常，可排除上述病因。影響排卵的內(nèi)分泌激素異常主要表現(xiàn)為高雄激素血癥[2]，本例患者性激素(卵泡期)提示LH水平升高，伴隨孕酮水平升高，T多次檢查均正常，不支持常見(jiàn)的多囊卵巢綜合征和21-羥化酶缺陷癥等[3]。值得注意的是，患者的卵泡期孕酮水平高達(dá)13.32 nmol/L，遠(yuǎn)高于正常值的上限7.12 倍，因此考慮為高孕酮血癥導(dǎo)致排卵障礙。

可引起高孕酮血癥的原因主要為多種類(lèi)型的先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥[4-5]，如21-羥化酶缺陷癥、11-β羥化酶缺陷癥、17-羥化酶缺陷癥和PORD。21-羥化酶缺陷癥女性患者可能會(huì)因雄激素增高而出現(xiàn)外生殖器男性化，失鹽型患者還會(huì)出現(xiàn)嘔吐、腹瀉、脫水等癥狀[6-8]。非經(jīng)典型21-羥化酶缺陷癥患者上述癥狀不明顯，僅表現(xiàn)為多毛、痤瘡和月經(jīng)不規(guī)律等[9]。11-β羥化酶缺陷癥以高血壓、低血鉀和高雄激素血癥為主要表現(xiàn)[10]，本例患者T不高，不支持21羥化酶缺陷癥和11β羥化酶缺陷癥。17-羥化酶缺陷癥以第二性征發(fā)育不良、月經(jīng)不規(guī)律、高血壓以及低血鉀為典型表現(xiàn)[11-13]。而PORD表現(xiàn)同17-羥化酶缺陷癥，但通常不會(huì)有高血壓和低血鉀[14]。該患者的ACTH、孕烯醇酮、孕酮水平升高，11脫氧皮質(zhì)酮和皮質(zhì)酮等鹽皮質(zhì)激素前體也升高，而T、雌酮、E2等激素水平降低，且無(wú)高血壓和低血鉀表現(xiàn)，不能除外不典型的17-α羥化酶缺陷癥或PORD，最終通過(guò)基因檢測(cè)提示患者為PORD。

PORD是一種非常罕見(jiàn)的CAH類(lèi)型，常見(jiàn)遺傳類(lèi)型為常染色體隱性遺傳。POR是類(lèi)固醇合成酶(CYP17A1、CYP21A2和CYP19A1)和肝P450酶的電子供體，PORD患者表現(xiàn)為高促性腺激素性性腺功能減退癥，部分患者還會(huì)存在如面中線畸形、尺橈骨融合等骨骼畸形[15]。目前PORD全世界已經(jīng)報(bào)道了100多例，染色體性別中男女比例大致相等。在已發(fā)表的病例中，新生兒期或兒童期被確診的占大多數(shù)(為76%)，而在成人期被確診的僅占24%。該病最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)有骨骼畸形(82.7%)、外生殖器異常(75%)、類(lèi)固醇激素紊亂(74.6%)、卵巢囊腫(46.7%)[16]。本例患者僅表現(xiàn)為類(lèi)固醇激素紊亂以及卵巢囊腫，未發(fā)現(xiàn)骨骼畸形和外生殖器異常。目前已鑒定出50多種不同的POR基因突變，包括錯(cuò)義、無(wú)義、插入、缺失、重復(fù)、剪接位點(diǎn)和移碼突變[17]，本例患者POR基因發(fā)生c.C604T雜合突變，屬于新發(fā)突變。有趣的是，本例患者為PORD雜合突變，也表現(xiàn)出了PORD的相應(yīng)癥狀，通過(guò)查閱文獻(xiàn)，在其他文章中也有類(lèi)似PORD雜合突變的報(bào)道[15]。

本例患者進(jìn)行的中劑量地塞米松抑制試驗(yàn)中，孕烯醇酮、孕酮、17α-羥孕烯醇酮、17α-羥孕酮、11-脫氧皮質(zhì)酮、皮質(zhì)酮、18-羥皮質(zhì)酮等多種腎上腺性激素前體和鹽皮質(zhì)激素前體均明顯抑制，抑制率為80.07%～97.12%，對(duì)診斷起到了重要提示作用。

綜上所述，本例患者表現(xiàn)為月經(jīng)不規(guī)律，并伴有高孕酮血癥，癥狀不典型，常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查下先后診斷為PCOS和21羥化酶缺陷癥，經(jīng)過(guò)串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)等實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法，提示為先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥，最終經(jīng)基因檢測(cè)診斷為PORD；經(jīng)過(guò)糖皮質(zhì)激素治療后實(shí)現(xiàn)自然妊娠。本文對(duì)該病例的資料和相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行整理和復(fù)習(xí)，希望為臨床處理提供一定的借鑒。