祝 強(qiáng) 楊繼敏 劉中亮

首都醫(yī)科大學(xué)密云教學(xué)醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 101500

肝硬化每年以5%～7%的速度從代償期發(fā)展到失代償期[1]，代償期中位生存期為10～12年，失代償期中位生存期為2～4年，終末階段常出現(xiàn)慢加急性肝衰竭（ACLF）和肝硬化急性失代償（AD），表現(xiàn)為多器官功能衰竭和短期高死亡率[2]。在過(guò)去的三十年中已經(jīng)提出了許多評(píng)分來(lái)預(yù)測(cè)肝硬化的預(yù)后，但在進(jìn)行臨床現(xiàn)場(chǎng)決策時(shí)適用性通常令人不滿意。因?yàn)閱蝹€(gè)患者與評(píng)分所基于的平均患者群體不同，所處疾病階段差異、不同地區(qū)流行病學(xué)差異等。本研究擬對(duì) MELD、MELD-Na、AIMS65、GBS、CTP、mDF、ABIC、CLIF-C ADs[3-8]八種評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行比較，辨別適合本地區(qū)預(yù)測(cè)短期預(yù)后的評(píng)分系統(tǒng)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月至2020年7月首都醫(yī)科大學(xué)密云教學(xué)醫(yī)院收治的227例肝硬化失代償期患者資料。根據(jù)入院后28 d隨訪結(jié)果分組。A組（未輸血好轉(zhuǎn)組，n=145），男83例，女62例，年齡52～78歲；B組（輸血好轉(zhuǎn)組，n=50），男33例，女17例，年齡52～82歲；C組（臨床死亡組，n=32），男18例，女14例，年齡54～82歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《肝硬化診治指南（2019更新）》[9]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝癌或其他惡性腫瘤；肝臟或其他器官移植史；HIV感染者；合并其他嚴(yán)重疾??；臨床資料嚴(yán)重缺失者。

1.2 方法

1.2.1 觀察指標(biāo) 患者入院24 h內(nèi)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)以及年齡、肝性腦病等。肝性腦病的診斷及分級(jí)以《肝硬化肝性腦病診療指南》為標(biāo)準(zhǔn)[10]。以臨床死亡及輸血事件為主要研究終點(diǎn)。

1.2.2 八種評(píng)分系統(tǒng)介紹 MELD[5]公式=3.78 ln[bilirubin（mg/dl）]+11.20 ln（INR）+9.57 ln[creatinine（mg/dl）]+6.431× 病 因。 病 因 為 膽汁性或酒精性為0，其他為1；低危：≤14分，中危：15～18分，高危：＞18分。MELD-Na[8]公式 =MELD+1.32×（137-Na）-[0.033×MELD×（137-Na）]。血清鈉≤125 mmol/L者按125 mmol/L計(jì)算，≥137 mmol/L者按137 mmol/L計(jì)算。AIMS65[4]根據(jù)Alb、INR、神志改變、收縮壓、年齡計(jì)算，總分為5分。GBS根據(jù)收縮壓、血尿素氮、Hb、脈搏、黑便、暈厥、肝臟疾病、心力衰竭計(jì)算，＜6分為低危，≥6分為中高危。CTP[5]根據(jù)肝性腦病（級(jí)）、腹水、TBil、INR、Alb計(jì)算，A級(jí)：5～6分，B級(jí)：7～9分，C級(jí)：≥10分。mDF[5]公式=4.6（patient's PT-reference PT）+total bilirubin（mg/dl）?！?2分，短期死亡率高。ABIC[5]公式=（age×0.1）+[serumbilirubin（mg/dl）×0.08]+[serumcreatinine（mg/dl）×0.3]+（INR×0.8）。A 級(jí)：＜ 6.71，B級(jí)：6.71～ 8.99，C級(jí)：≥ 9.0。CLIF-CADs[7]公式 =10×[0.03×Age{years}+0.66×ln（Creatinine{mg/dl}）+1.71×ln（INR）+0.88×ln（WBC{109cells/L}）-0.05×Sodium{mmol/L}+8]。分?jǐn)?shù)越高，預(yù)后越差。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0及MedCalc 19.4統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以（）表示，依方差不同采用ANOVA檢驗(yàn)和Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)；組間比較采用χ2檢驗(yàn)。測(cè)算ROC來(lái)比較八種評(píng)分的預(yù)測(cè)價(jià)值，使用delong法比較AUC值間的差異。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組各觀察指標(biāo)比較

三組年齡、性別、脈搏比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。病因（酒精性肝硬化、乙型肝炎/丙型肝炎、混合性、隱源性肝硬化、其他）構(gòu)成比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。C組的WBC、TBil、血尿素氮、血肌酐、INR、PT、腹水和肝性腦病評(píng)分水平高于A組，收縮壓、Hb、Na、Alb水平低于A組（P＜0.05），結(jié)果顯示在肝硬化不同階段，觀察指標(biāo)具有不同的權(quán)重。

表1 三組各觀察指標(biāo)比較

表2 三組患者病因構(gòu)成比較[n（%）]

2.2 三組風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)比較

三組對(duì)八種評(píng)分產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），顯示八種評(píng)分在不同階段預(yù)測(cè)存在偏差，見表3～4。

表3 三組CTP、GBS、MELD、MELD-Na風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)比較

2.3 三組八種評(píng)分比較

C組八種評(píng)分高于A組和B組（P＜0.001）；B組 GBS、AIMS65、CTP高于A 組（P＜ 0.05），見表 5。

表5 三組八種評(píng)分比較（，分）

表5 三組八種評(píng)分比較（，分）

注：與B組比較，aP＜0.05；與A組比較，bP＜0.05；與C組比較，cP＜0.05

組別 n GBS AIMS65 mDF MELD MELD-Na CTP CLIF-C ADs ABIC所有病例 227 9.26±4.26 1.66±1.24 12.44±21.73 11.32±7.47 13.19±7.81 8.71±2.48 49.71±12.65 10.78±4.95 A 組 145 7.59±3.57a 1.28±1.15a 7.36±12.05 9.93±5.86 11.69±6.42 8.05±2.16a 49.92±10.89 9.80±3.16 B 組 50 11.74±3.37c 1.92±1.07c 11.75±13.93c 10.09±5.65c 12.04±6.39c 8.76±2.22c 50.01±9.13c 10.04±3.00c C 組 32 12.91±4.27b 2.94±0.95b 36.56±41.72b 19.49±10.80b 21.77±10.01b 11.63±2.15b 61.89±17.19b 16.38±8.97b F/H值 42.99 47.04 38.79 29.04 31.62 35.54 31.92 30.72 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.4 八種評(píng)分對(duì)短期臨床預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

在本研究中CTP評(píng)分預(yù)測(cè)臨床死亡價(jià)值最高（AUC=0.864）；其余評(píng)分的AUC在0.824～0.758間，見圖1。八種評(píng)分預(yù)測(cè)輸血事件的價(jià)值有限，GBS的AUC值為0.727，其余評(píng)分的AUC值在0.585～0.464間，見圖2。

圖1 八種評(píng)分預(yù)測(cè)臨床死亡的ROC曲線（C組）

圖2 八種評(píng)分預(yù)測(cè)輸血的ROC曲線（B組）

2.5 八種評(píng)分系統(tǒng)的AUC值差異比較

C組中CTP的預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于CLIF-C ADs、GBS（Z=2.045、2.073，P＜ 0.05），見圖 3。B 組 中GBS的預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于ABIC、AIMS65、CLIF-C ADs、mDF、CTP、MELD（Z=4.297、3.016、3.716、3.026、3.810、3.830，P＜ 0.05），見圖 4。

圖3 預(yù)測(cè)臨床死亡的AUC值比較（C組）

圖4 預(yù)測(cè)輸血的AUC值比較（B組）

3 討論

肝硬化進(jìn)入失代償階段將演變?yōu)榘橛卸嗥鞴佟⒍嘞到y(tǒng)功能障礙的全身性疾病，患者往往發(fā)展為肝移植或死亡[11]。臨床醫(yī)師需要識(shí)別出患者的臨床特征并進(jìn)行預(yù)后分析，有利于改善失代償期管理。

表4 三組mDF、ABIC、CLIF-C ADs、AIMS65風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)比較

年齡是可預(yù)測(cè)生存的變量，本研究中年齡在三組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮可能與本地區(qū)醫(yī)療干預(yù)不足及流行病學(xué)特征等有關(guān)。種族、性別和病因不是導(dǎo)致死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。血清Na+是死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[12]，與本研究結(jié)果一致。

八種評(píng)分在肝硬化不同階段的預(yù)測(cè)存在偏差。因觀察指標(biāo)不同或權(quán)重變化、個(gè)體生物學(xué)變異性和流行病學(xué)、檢測(cè)方法等因素影響，各地區(qū)對(duì)于評(píng)分系統(tǒng)認(rèn)可度不一。本研究通過(guò)比較八種評(píng)分在三組間的預(yù)測(cè)差異，顯示在預(yù)測(cè)28 d死亡率時(shí)，CTP評(píng)分診斷價(jià)值最高（AUC=0.864）；其余評(píng)分的AUC為0.824～0.758；對(duì)各評(píng)分AUC差異進(jìn)行比較時(shí)顯示CTP的預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于CLIF-C ADs、GBS（Z=2.045、2.073，P＜ 0.05），與凡小麗等[3]研究結(jié)果相符。有研究顯示[13]在預(yù)測(cè)3個(gè)月的死亡率時(shí)MELD評(píng)分優(yōu)于CTP評(píng)分?？赡艿脑蚴窃诙唐陬A(yù)測(cè)中反映循環(huán)系統(tǒng)惡化的指標(biāo)所占權(quán)重更大。CTP包含2項(xiàng)循環(huán)狀態(tài)指標(biāo)（腹水和肝性腦病）、MELD包含1項(xiàng)循環(huán)狀態(tài)指標(biāo)（血肌酐）、MELD-Na包含2項(xiàng)循環(huán)狀態(tài)指標(biāo)（血肌酐和Na），但考慮Na不足以替代腹水和肝性腦病對(duì)循環(huán)狀態(tài)的評(píng)估作用。在本研究中觀察到MELD-Na能識(shí)別出MELD評(píng)分低的患者中隱藏的高危人群。如果將CTP的肝性腦病替換為AIMS65中的精神狀態(tài)，則兩者在5項(xiàng)指標(biāo)中重疊3項(xiàng)。如果將mDF的PT時(shí)間延長(zhǎng)替換為CTP中的INR，則CTP是在mDF基礎(chǔ)上的拓展評(píng)分。在本研究中，CLIF-C ADs評(píng)分的預(yù)測(cè)表現(xiàn)中等，考慮其對(duì)沒有慢加急性肝衰竭背景的肝硬化急性失代償患者預(yù)測(cè)更準(zhǔn)確[7]。ABIC和MELD之間有3項(xiàng)指標(biāo)重疊。ABIC沒有包含病因，但納入年齡，在本研究中的預(yù)測(cè)效果介于MELDNa和MELD之間。

在本研究中八種評(píng)分對(duì)輸血事件預(yù)測(cè)價(jià)值均有限，與馬佳麗等[14]研究結(jié)果相符，其中GBS優(yōu)于其他評(píng)分；AIMS65預(yù)測(cè)臨床死亡時(shí)優(yōu)于GBS，預(yù)測(cè)輸血時(shí)劣于GBS，與Koichiro等[4]的研究結(jié)果相符。

各評(píng)分系統(tǒng)有不同優(yōu)缺點(diǎn)，如MELD及MELDNa重復(fù)性好，已取代CTP用于分配肝臟供體的優(yōu)先順序[15]；但其結(jié)果需要復(fù)雜計(jì)算，實(shí)用性差，且低估合并腹水患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)[16]。臨床醫(yī)師希望識(shí)別出患者的臨床特征，并進(jìn)行充分的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)以制訂最佳治療策略，希望未來(lái)有新技術(shù)可以提供更好的支持。