劉倩倩 李春霖 龔燕平 ▲

1.解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學中心內(nèi)分泌科，北京 100853；2.國家老年疾病臨床醫(yī)學研究中心，北京 100853；3.解放軍醫(yī)學院，北京 100853

骨質疏松癥是一種與年齡增長相關的慢性骨骼類疾病，以骨骼骨量減低、骨骼組織微結構嚴重損傷，導致骨質脆性增加、容易骨折為特征的一種全身性骨病[1-2]。2001年美國國立衛(wèi)生院對骨質疏松癥的定義有所改變，認為骨質疏松癥主要是骨強度下降，骨折風險增加的骨骼系統(tǒng)疾病，骨強度包括骨密度和骨質量，對骨骼有機質和韌性的降低也有概括。隨著全球人口老齡化的發(fā)展，尤其是我國老齡化進展的加劇，骨質疏松癥已經(jīng)成為嚴重威脅中老年人身體健康的疾病。但是以往認為骨質疏松癥主要是女性的“專利”，男性骨質疏松癥一直未得到應有的關注?；谝陨锨闆r，2018年中國老年學和老年醫(yī)學學會骨質疏松分會發(fā)布我國首個《中國老年骨質疏松診療指南》[3]，2020年中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會頒布了我國首個《男性骨質疏松癥診療指南》[1]。本文主要綜合以上兩篇指南，結合2020 AACE指南和國內(nèi)外經(jīng)典男性骨質疏松癥研究，對男性骨質疏松癥臨床管理、提高患者的骨密度、預防骨質疏松骨折等方面進行闡述。

1 男性對骨質疏松癥的認知亟待提升

我國流行病學調(diào)查結果顯示，我國60歲以上的老年人口已超過2.1億，約占總人口的15.5%，而50歲以上男性群體中的骨質疏松癥總體患病率達22.5%，骨折發(fā)病率為13%，已高于前列腺癌發(fā)病率[4]。本課題組2013年對1488名50歲以上體檢男性的骨密度研究結果顯示，骨質疏松總檢出率為10.08%，低骨量檢出率為43.21%[5]。雖然不同調(diào)查、不同地區(qū)及不同年齡段的患病率有所不同，但男性骨質疏松癥的總體患病人數(shù)非常高，且呈持續(xù)上升趨勢。據(jù)此估算，我國老年男性骨質疏松癥患者已經(jīng)超過了之前統(tǒng)計的1400萬，到2050年我國的骨質疏松癥患者將達到2.12億[4]。

骨質疏松癥骨折，又稱脆性骨折，是骨質疏松癥最大的危害。男性骨質疏松癥骨折導致的結果更為嚴重[6-8]。對上海6個社區(qū)14 075名志愿參與者（包括6313名男性）的調(diào)查顯示，60歲以上男性腰椎骨折的患病率為17%，多位于椎體呈雙椎體骨折，而女性多為單椎體骨折[9]。男性各部位的骨質疏松癥骨折都會明顯增加患者的致殘率和死亡率[10]。預計到2050年由于骨質疏松癥導致骨折所帶來的醫(yī)療成本將會達到1.8萬億[4]。但目前我國老年男性的骨質疏松癥知曉率及檢測率并不樂觀，調(diào)查顯示20歲以上男性人群對骨質疏松癥的認知率只有10.5%，50歲以上人群曾做過骨密度檢查的只占3.2%，已經(jīng)診斷為骨質疏松癥的患者對此病的知曉率也只有7%[2]。對男性骨質疏松癥的教育、認知都亟待提高。

2 男性骨密度的影響因素

人體不同部位的峰值骨量出現(xiàn)時間不同，髖部早于椎體，男性的這種差異小于女性[11]，且男性骨量丟失的速率呈持續(xù)較低狀態(tài)，不同于女性絕經(jīng)后的斷崖式丟失，男性骨量丟失的加速主要發(fā)生在70～75歲之后。與女性骨量變化相比，男性主要表現(xiàn)為皮質骨孔隙率的增加和骨小梁厚度的減少[12]。篩選男性骨質疏松癥的高危人群，首先要了解男性骨量的影響因素。①遺傳因素：不同個體之間骨密度的變異，80%都可用遺傳因素來解釋。遺傳因素決定峰值骨量的大小，但與骨質疏松癥有關的風險基因型仍有待進一步研究。②性激素水平下降：影響男性骨代謝的性激素包括睪酮、雙氫睪酮和雌二醇等[13]，隨著年齡的增長，性激素水平的下降，其促進骨形成及抗骨吸收的作用減弱，導致骨質疏松風險增加。但目前研究表明雄激素對骨質疏松的影響弱于女性。③負荷與肌肉力量下降：阻力運動能夠增加肌肉力量，減少老年人群跌倒；能夠給骨骼帶來力學刺激，促進骨形成；能夠釋放肌肉細胞因子調(diào)節(jié)成骨和破骨細胞；能夠改善骨骼微結構和增加骨密度[14-15]。④各種繼發(fā)性疾病、藥物等影響因素。與以上影響因素有關的可控及不可控因素是男性骨質疏松的危險因素，應當及早識別，發(fā)現(xiàn)骨質疏松和骨折高危人群。

3 識別老年男性骨質疏松癥的高危人群

男性骨質疏松癥風險評估主要采用國際骨質疏松基金會骨質疏松風險一分鐘測試題（IOF）和亞洲人骨質疏松自我評估工具（osteoporosis selfassessment tool for Asian，OSTA）。IOF和OSTA均來源于女性的研究結果，目前可以用于50～70歲男性的評估，而對于骨質疏松癥高風險患者和70歲以上的老年男性可以直接進行骨密度測定[16]。除此之外，還有一些其他的女性骨質疏松癥評估工具在男性人群中應用，比如骨質疏松風險評估工具（osteoporosis risk assessment instrument，ORAI）來源于加拿大多倫多＞45歲女性，骨質疏松簡單計算風險評價工具（simple calculated osteoporosis risk estimation，SCORE）來源于非黃種人，骨質疏松危險指數(shù)（osteoporosis index of risk，OSIRIS）來源于1303名絕經(jīng)后女性，骨質疏松預篩選風險評估（osteoporosis prescreening risk assessment，OPERA）來源于1522名50歲以上絕經(jīng)后女性，美國骨質疏松基金會快速診斷法（national osteoporosis foundation，NOF）來源于美國女性。男性骨質疏松癥風險評估（male osteoporosis risk estimation score，MORES）是少有的男性評估工具，來源于346名60歲以上男性。李浩月等[17]研究了不同骨質疏松風險評估工具在299例老年患者中的評估作用，結果顯示OSTA的靈敏度最高，且僅有2個變量，使用最為簡便，適合篩檢大樣本人群；OSIRIS靈敏度和特異度均較好，用于臨床篩檢更為準確；ORAI和NOF靈敏度較高，適合篩檢陽性群；CORE和OPERA特異度較好，適合篩檢陰性人群；NOF可用于篩檢中老年男性骨質疏松。

評估脆性骨折的風險則采用骨折風險預測工具（FRAX），目前AACE指南定義對于10年髖部骨折風險≥5%，主要骨折風險≥30%的患者即為極高危患者[18-19]。FRAX可以篩選出具有脆性骨折風險的人群，為下一步處理提供依據(jù)。但是FRAX來源于白人女性的研究，并且沒有考慮跌倒因素，評估中國老年男性骨質疏松癥和脆性骨折的風險可能存在一定局限性。

4 骨質疏松癥的診斷及鑒別診斷

骨質疏松癥的診斷：一是基于脆性骨折的判定，二是基于骨密度的判定。DXA是目前診斷男性骨質疏松癥的重要依據(jù)，并可用于預測骨折風險和評估抗骨質疏松癥藥物療效[20]。定量CT（QCT）測量的是立體骨密度，比測量平面骨密度的DXA更加準確，QCT低于80 mg/cm3的人群，骨折風險明顯升高。有些骨折患者DXA可能正?；蛘叩凸橇浚荙CT就顯示單位體積骨量明顯減少，為重度骨質疏松。本課題組對138例體檢老年男性的研究顯示，年齡是QCT值下降的主要影響因素[21]。中國的兩個指南中都補充了骨質疏松其他的評估方式，包括X線平片、骨超聲[22]、外周定量CT和骨小梁分數(shù)等，見表1。

表1 目前的骨質疏松檢查方法

對于男性骨質疏松癥的診斷，與女性不同，男性原發(fā)性骨質疏松癥占30%～35%，而65%～70%的患者為繼發(fā)性骨質疏松癥。因此除一般檢查外，應詳細詢問患者的生活方式及既往史，并且重視多種內(nèi)分泌激素對男性骨骼代謝的影響，包括垂體性腺軸、垂體腎上腺軸、甲狀腺軸的功能、骨轉換指標檢測等，必要時完善骨掃描、骨活檢，結合具體情況完善腫瘤相關檢查，如多發(fā)性骨髓瘤、前列腺癌等。此外，還應該進行胃腸道狀態(tài)、膠原代謝及使用藥物的檢查，見表2。

表2 繼發(fā)性骨質疏松癥的病因[1]

5 老年男性骨質疏松癥的治療方案

對老年男性骨質疏松癥干預主要包括三步：①調(diào)整生活方式；②補充鈣和維生素D；③服用抗骨質疏松癥藥物。

5.1 調(diào)整生活方式

對骨質疏松癥高風險的人群，需注意調(diào)整生活方式。規(guī)律作息和均衡膳食，攝入充足的鈣。保證一定量的綠色蔬菜和水果的攝入[23]。同時應戒煙限酒，并避免長期攝入過量的咖啡及碳酸飲料。增加日曬時長及面積，促進體內(nèi)維生素D的合成。規(guī)律運動，改善肌力[24]，提高機體靈活性及規(guī)避風險的反應性，降低跌倒風險。適量的抗阻力運動及負重運動能夠促進骨礦化和骨形成，增加骨密度，達到預防和治療骨質疏松的目的。建議每日活動＞30 min，但應避免突發(fā)性動作，謹防摔倒。

5.2 補充鈣劑和維生素D

結合我國營養(yǎng)學會及居民膳食營養(yǎng)素參考攝入量建議，老年人群每日的鈣攝入量應為1000～1200 mg，維生素D攝入量為800～1200 IU/d。每日膳食能提供大約400 mg元素鈣，因此還應額外補充鈣劑500～600 mg/d。一項針對健康人群的系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)，一般健康老年人（＞60歲）在一定范圍內(nèi)攝入高劑量鈣（2000～2500 mg/d）不增加腦血管疾病風險。對于需要補充維生素D者，不建議單次大劑量補充。本課題組對448例北京社區(qū)中老年人的調(diào)查顯示，8%的中老年人存在維生素D不足，62%存在維生素D缺乏，30%存在維生素D嚴重缺乏，根據(jù)維生素缺乏情況進行分層維生素D補充（5000 U/周、10 000 U/周和15 000 U/周）可以取得更好的維生素D補充作用[25]。對于因肝腎疾病導致維生素D羥化受阻的骨質疏松癥患者，建議首選具有活性的維生素D。但是對于老年男性骨質疏松癥患者，單純只通過補充鈣劑和（或）維生素D并不能降低老年骨質疏松癥患者的骨折風險，需要與抗骨質疏松癥藥物聯(lián)合[26]。

5.3 抗骨質疏松癥藥物的使用

抗骨質疏松癥藥物治療的適應證：①有脆性椎體或髖部骨折史。②主要承重部位的骨骼及橈骨遠端1/3的DXA骨密度T值≤-2.5。③骨密度未達到骨質疏松癥診斷標準，但FRAX工具計算未來10年髖部骨折概率≥3%或任何重要骨質發(fā)生脆性骨折概率≥20%[1，20]。④繼發(fā)性骨質疏松癥（表2）。

抗骨質疏松癥藥物可以根據(jù)其作用分為三類：促進骨形成藥物、抑制骨吸收藥物及其他類藥物[20]。盡管美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準了雙膦酸鹽、地舒單抗、特立帕肽、地舒單抗用于治療男性骨質疏松癥，但在我國，國家食品和藥品監(jiān)督管理局（SFDA）批準用于治療男性抗骨質疏松癥的藥物只有阿侖膦酸鈉和唑來膦酸，新發(fā)骨折伴疼痛患者可考慮短期使用降鈣素。

5.3.1 雙膦酸鹽 雙膦酸鹽是目前臨床上最常使用的抗骨質疏松藥物，可起到抑制破骨細胞的作用，從而抑制骨吸收，改善骨質量，顯著降低骨質疏松性骨折的風險。目前用于防治男性骨質疏松的雙膦酸鹽主要包括阿侖膦酸鈉、唑來膦酸。對于可以口服且依從性較好的患者，給予阿侖膦酸鈉可以有效地改善腰椎、股骨頸和全髖骨密度，并降低椎體骨折發(fā)生風險；對于不能口服或依從性差的患者[27]，可以選擇唑來膦酸靜脈輸注。一項納入80例原發(fā)或繼發(fā)骨質疏松癥并有椎體骨折病史的研究顯示，在接受阿侖膦酸鈉10 mg/d治療12個月后，患者的腰椎和股骨粗隆的骨密度明顯改善[28]；HORIZON研究顯示應用唑來膦酸鈉治療36個月后，治療組全髖關節(jié)和股骨頸的骨密度顯著增加[29]；Poole等[30]的研究顯示唑來膦酸鈉治療可使治療組的全髖關節(jié)骨密度在偏癱側保持穩(wěn)定，在對側增加1%，而對照組下降5.5%和2.7%。本課題組對140例老年低骨量男性進行了3年的隨訪，結果顯示雙膦酸鹽，尤其是唑來膦酸鈉可以明顯增加低骨量人群的腰椎、全髖關節(jié)、股骨頸骨密度（骨密度增加百分率，阿侖膦酸鈉：3.42%、0.86%、0.55%，唑來膦酸鈉：5.97%、2.23%、2.17%），降低骨代謝指標 OC、P1NP和?-CTX（阿侖膦酸鈉：24.56%、21.86%、54.59%，唑來膦酸鈉：33.12%、60.19%、54.55%）。對于男性骨質疏松癥患者，唑來膦酸可能是增加腰椎骨密度的首選用藥。

5.3.2 甲狀旁腺激素類似物（PTHa） 甲狀旁腺激素類似物特立帕肽是促進骨形成的典型藥物，椎體或非椎體骨折高風險且骨吸收抑制劑療效不佳、禁忌或不耐受的老年骨質疏松癥患者可選用。一項骨折終點的臨床試驗（VERO臨床試驗）結果顯示[31]，使用特立帕肽治療嚴重骨質疏松癥的患者24個月后，F(xiàn)RAX計算的脆性骨折風險降低了60%。既往研究認為對于男性骨質疏松癥患者，使用甲狀旁腺激素類似物（20 μg/d）后骨折率發(fā)生率最低[32-34]。

5.3.3 地舒單抗 地舒單抗可減少破骨細胞形成、抑制骨吸收，總體安全性較好。治療前要注意糾正低鈣血癥，補充充足的鈣劑和維生素D。地舒單抗2010年在歐洲和美國被批準用于治療骨質疏松癥，但一直到2020年9月才進入中國市場。FREEDOM研究顯示，使用地舒單抗治療3年，可以使新發(fā)椎體骨折降低68%，新發(fā)非椎體骨折降低20%，新發(fā)髖部骨折降低40%。

5.3.4 其他抗骨質疏松癥藥物 性腺功能減退癥是男性繼發(fā)性骨質疏松癥的常見病因之一。有文獻顯示性激素結合球蛋白（SHBG）＞55 nmol/L、游離睪酮（CFT）＜7 ng/dl、生物有效性睪酮（BT）＜180 ng/dl是骨質疏松的高危因素。對于性腺功能減退癥的年輕男性患者，睪酮替代治療有助于刺激成骨細胞增殖和發(fā)育，促進骨量達到最大值[35]。有研究認為睪酮替代治療對骨密度的改善效果與患者雄激素缺少的程度相關。但睪酮替代治療在前列腺和心血管安全性上存疑，因而并不推薦常規(guī)使用。此外，生長激素缺乏患者會出現(xiàn)骨微結構、體積與骨密度的受損，給予生長激素替代后骨形成活動持續(xù)上升，第6個月到達頂點。有研究報道，生長激素替代后有提升骨密度的作用，可與雙磷酸鹽聯(lián)用，改善骨密度的作用更佳[36]。

綜上所述，對于老年男性骨質疏松癥的認識和診治水平亟待提高。了解男性骨質疏松的危險因素，構建理想的男性骨質疏松評估工具，盡早篩選出高危人群，建立防控體系對骨質疏松癥的早期識別和臨床管理尤為重要。男性骨質疏松癥骨折引發(fā)的社會及經(jīng)濟問題嚴重，提高男性骨質疏松癥的診斷與治療水平刻不容緩。治療包括生活方式調(diào)整，骨骼健康的基本保護補充劑以及使用抗骨質疏松癥藥物。