張 瑩 聶紅明 汪 蓉 姜煜資 俞嫣青 王靈臺

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院 (上海，201203) 2.上海中醫(yī)藥大學(xué) 3.上海市浦東新區(qū)中醫(yī)醫(yī)院

我國是乙型肝炎病毒(HBV)感染的高發(fā)地區(qū), 世界衛(wèi)生組織曾提出“至2030年消除病毒性肝炎重大公共衛(wèi)生威脅”的終極目標(biāo)。全球約20億人曾感染HBV,其中2.4億人為慢性HBV感染者，每年約有65萬人死于HBV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌(HCC)。2006年全國乙型肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查表明,我國1～59歲人群乙肝表面抗原(HBsAg)攜帶率為7.18%[1],據(jù)此推算,我國慢性HBV感染者約有9 300萬人,其中慢性乙型病毒性肝炎(CHB)患者約2 000萬例。我國每年有超過100萬人死于本病所致的肝硬化、肝癌及肝衰竭。雖然近年來已加大乙型肝炎免疫疫苗的接種和普及，但HBV感染在我國仍是一種嚴(yán)重危害人民健康的傳染病。CHB發(fā)病率高，且易發(fā)展為肝硬化、原發(fā)性肝癌及肝衰竭，最終導(dǎo)致死亡。目前HBV感染后的慢性化機(jī)制尚未明確，本文綜合最新國內(nèi)外進(jìn)展對HBV感染后慢性化的發(fā)生機(jī)制行綜述。

1 宿主因素

HBV侵入機(jī)體后，形成慢性感染與宿主抗病毒免疫應(yīng)答密切相關(guān)。機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)育成熟程度是HBV持續(xù)性感染的重要因素。胎兒及新生兒免疫系統(tǒng)尚未成熟，此時容易發(fā)生免疫耐受。研究表明，乙肝攜帶者主要與母嬰傳播方式有關(guān)[2]。成人感染HBV后，病毒侵入肝細(xì)胞形成cccDNA不斷進(jìn)行復(fù)制，激發(fā)人體的非特應(yīng)性與特異性免疫應(yīng)答，進(jìn)一步對肝臟造成損傷。同時乙型肝炎慢性化還與宿主的HLA基因型差異有關(guān)，使得HBV肝外不斷復(fù)制得以免疫逃逸而致慢性化。

1.1 免疫應(yīng)答

1.1.1 非特異性免疫 非特異性免疫系統(tǒng)主要包括：組織屏障、固有免疫細(xì)胞(吞噬細(xì)胞、殺傷細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等)和固有免疫分子(補(bǔ)體、細(xì)胞因子、酶類物質(zhì)等)。

1.1.1.1 自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)NK細(xì)胞為免疫監(jiān)視細(xì)胞,在病毒感染的過程中NK細(xì)胞首先做出反應(yīng)，并抵御病毒的入侵。雖然NK細(xì)胞在外周血淋巴細(xì)胞中所占比例從5%～15%不等，但其在肝內(nèi)淋巴細(xì)胞中所占比例高達(dá)50%。在CHB發(fā)病、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸中,特別是在終止HBV感染和造成肝細(xì)胞免疫損害方面都可能有重要作用。NK細(xì)胞在缺乏抗體的情況下或通過抗體依賴性細(xì)胞毒性(ADCC)對病毒感染細(xì)胞或癌細(xì)胞具有細(xì)胞毒性。在慢性HBV感染中，NK細(xì)胞的表型和功能可能與感染階段有關(guān)。此外NK細(xì)胞對HBV特異性T細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用，降低T細(xì)胞的抗病毒活性，抑制適應(yīng)性免疫反應(yīng)，可能會對控制病毒的總體作用產(chǎn)生負(fù)面影響[3]。在CHB患者中發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞的功能缺陷，主要表現(xiàn)為失活狀態(tài)。Aichao Shi等[4]人通過研究干擾素組與單純性恩替卡韋組相比，發(fā)現(xiàn)干CD56bright NK細(xì)胞可能通過TRAIL/TRAIL-R的溶細(xì)胞途徑和 IFN-γ及TNF-α上調(diào)APOBEC3A和APOBEC3B蛋白，間接非溶細(xì)胞途徑清除HBSAg。此外，HBV誘導(dǎo)的抑制性單核細(xì)胞通過培養(yǎng)調(diào)節(jié)性NK細(xì)胞抑制HBV特異性T細(xì)胞免疫應(yīng)答，進(jìn)而導(dǎo)致HBV慢性持續(xù)感染。

1.1.1.2 樹突樣細(xì)胞(DC) DC是最有效的專職性抗原遞呈細(xì)胞(APC),能激活初始型T細(xì)胞, 啟動控制HBV感染的免疫反應(yīng),產(chǎn)生CTL,清除病原體。HBV DC亞群的研究主要局限于從外周血分離的髓樣樹突狀細(xì)胞(mDCs)和漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞(pDCs)。慢性HBV感染常顯示DC功能受損。Xiaoyan Li等人[5]研究發(fā)現(xiàn)CHB患者髓系樹突狀細(xì)胞(MDCs)和漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞(PDCs)的頻率均低于健康對照組，恩替卡韋(ETV)抗病毒治療后，PDCs頻率和MDCS成熟標(biāo)志物表達(dá)增加，基線HBsAg水平是影響DC的重要因素。在基因表達(dá)分析中，發(fā)現(xiàn)CAB患者免疫相關(guān)基因表達(dá)水平顯著降低。在這些基因中，白細(xì)胞介素-6信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白(IL6ST)的表達(dá)水平與DC表面標(biāo)志物的表達(dá)水平呈正相關(guān)。調(diào)節(jié)DC中IL6ST的表達(dá)水平，并用抑瘤素M治療，可使DC功能恢復(fù)。

1.1.1.3 Toll樣受體(TLR) TLR是參與非特異性免疫(天然免疫)的一類重要蛋白質(zhì)分子，也是連接非特異性免疫和特異性免疫的橋梁。TLR是單個的跨膜非催化性蛋白質(zhì)，可以識別來源于微生物的具有保守結(jié)構(gòu)的分子。TLRs主要表達(dá)于免疫細(xì)胞，包括巨噬細(xì)胞、DC、B細(xì)胞和T細(xì)胞。有研究將健康人外周血單個核細(xì)胞(PBMC)的單核細(xì)胞極化成M1/M2巨噬細(xì)胞，并通過TLR2信號通路檢測乙型肝炎核心抗原(HBcAg)對巨噬細(xì)胞極化和功能的影響[6]。結(jié)果表明，HBcAg對M1極化影響不大，但能有效削弱M2極化，促進(jìn)促炎細(xì)胞因子IL-6和TNF-α的產(chǎn)生。由此可知，HBC Ag可通過TLR2途徑削弱M2巨噬細(xì)胞的極化，同時促進(jìn)炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生。此外，一些研究報道TLR的表達(dá)可以介導(dǎo)NK細(xì)胞的強(qiáng)烈激活。TLR5基因變異可能在HBV相關(guān)嚴(yán)重肝病的發(fā)生中起一定作用[7，8]。

1.1.1.4 干擾素系統(tǒng)(IFN) IFN是病毒感染后免疫細(xì)胞產(chǎn)生的一種糖蛋白，分為α和β兩型，可通過抑制乙肝病毒的復(fù)制直接抗病毒，此外還具有免疫調(diào)節(jié)作用。其中干擾素-α-2作為目前研究最多的亞型，已被用于治療HBV感染，具有療程短、病毒學(xué)應(yīng)答持續(xù)等優(yōu)點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，干擾素α亞型14可有效地誘導(dǎo)肝內(nèi)干擾素γ和α的協(xié)同應(yīng)答，并與有效抑制HBV有關(guān)[9]。Akpolat等[10]研究表明IFN-γ與CHB慢性化過程相關(guān)。

1.1.2 特異性免疫 HBV感染機(jī)體刺激特異性免疫系統(tǒng)(T細(xì)胞、B細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞)分泌細(xì)胞毒顆?；蛟鰪?qiáng)其它免疫細(xì)胞功能，達(dá)到發(fā)揮抗病毒作用。T細(xì)胞是起主要作用的免疫細(xì)胞，包括細(xì)胞毒性T細(xì)胞、輔助性T細(xì)胞(Th細(xì)胞)、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)，參與機(jī)體細(xì)胞及體液免疫反應(yīng)。B細(xì)胞可分化為漿細(xì)胞，漿細(xì)胞可合成和分泌抗體(乙肝抗體)，主要執(zhí)行機(jī)體的體液免疫。

1.1.2.1 細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)CTL是機(jī)體細(xì)胞免疫中起重要作用的細(xì)胞，可通過穿孔蛋白途徑和FaS/FaSL介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑對靶細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒作用。還能分泌細(xì)胞因子，如干擾素-γ(IFN-γ)、白介素-12(IL-12)，直接抑制HBV復(fù)制和表達(dá)，完全清除肝細(xì)胞內(nèi)的病毒。CTL是CD8+T細(xì)胞的效應(yīng)階段。HBV復(fù)制的抑制與循環(huán)CD8+T細(xì)胞數(shù)量的增加有關(guān)。CD8+T細(xì)胞是抗腫瘤、抗病毒免疫的主要效應(yīng)細(xì)胞之一。慢性HBV感染通常表現(xiàn)為病毒特異性T細(xì)胞反應(yīng)性弱或缺乏，被描述為“衰竭”狀態(tài)。CHB和HCC均存在CD8+T細(xì)胞耗竭現(xiàn)象[11]。此外，還發(fā)現(xiàn)前列腺素E2通過損害CTL功能促進(jìn)HBV復(fù)制[12]。研究表明，CTLA-4水平和CTLA-4 rs231775多態(tài)性與慢性HBV感染的病情進(jìn)展和HCC發(fā)生有關(guān)[13]。

1.1.2.2 輔助性T細(xì)胞(Th) 由初始CD4+T細(xì)胞分化而成, 通過分泌細(xì)胞因子來相互影響對方細(xì)胞的分化與增殖。Th1在自身免疫病、器官移植排斥反應(yīng)、抗感染的誘導(dǎo)過程中起到重要作用,主要介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答。Th2在過敏反應(yīng)中起主導(dǎo)作用,主要介導(dǎo)體液免疫。Th1/Th2細(xì)胞平衡關(guān)系可能影響乙肝的慢性化發(fā)生及持續(xù)[14]。CHB慢性化患者體內(nèi)存在Th2型細(xì)胞占優(yōu)勢的狀態(tài)。

1.1.2.3 調(diào)節(jié)T細(xì)胞(Treg) Treg細(xì)胞是一類具有免疫抑制功能的T細(xì)胞亞群，是細(xì)胞免疫中重要的調(diào)節(jié)細(xì)胞，在維持機(jī)體免疫耐受方面起著關(guān)鍵作用。Treg主要為CD4+、CD25+、Treg。馬建平[15]發(fā)現(xiàn)CD4+、CD25+、foxp3+ T細(xì)胞在HBV感染者外周血中的比例明顯高于健康人群，活動期比例明顯高于恢復(fù)期，提示HBV感染者外周血CD4+、CD25+、foxp3+ T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫耐受與感染后病情進(jìn)展存在明顯關(guān)系，能夠直接參與肝臟免疫損傷。HBV感染后體內(nèi)調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞表達(dá)水平上調(diào)，可促進(jìn)病毒的復(fù)制，能夠?qū)е翪HB慢性化。

研究表明，CHB肝硬化患者存在Treg/Th17失衡，外周血Treg細(xì)胞減少，Th17細(xì)胞增多，Treg/Th17比值降低。Treg與Th17細(xì)胞呈負(fù)相關(guān)。兩者失衡參與了CHB肝硬化的發(fā)病機(jī)制，Treg/Th17比值可作為預(yù)測失代償期肝硬化的潛在指標(biāo)[16]。

1.1.2.4 B細(xì)胞 B細(xì)胞主要發(fā)揮體液免疫應(yīng)答和抗原提呈作用。此外也具有免疫負(fù)調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)，CHB患者Bregs表達(dá)顯著高于健康人群。Breg細(xì)胞增多可能是慢性乙型肝炎IL-10升高的主要來源，推測Bregs在HBV感染的過程中可能發(fā)揮了免疫負(fù)調(diào)節(jié)的作用，從而保護(hù)HBV逃脫宿主的免疫監(jiān)控和免疫清除[17]。

1.1.2.5 庫普弗細(xì)胞(KCs) KCs是指位于肝竇內(nèi)表面的吞噬細(xì)胞，能夠清除血液中的外來抗原、抗原-抗體復(fù)合物和細(xì)胞碎片等物質(zhì)。KCs不僅可以維持免疫應(yīng)答的動態(tài)平衡，而且通過其抗原提呈功能和可溶性介質(zhì)的分泌，促進(jìn)CHB的發(fā)病[18]。一方面，KCs具有天然免疫細(xì)胞的特性，有助于清除HBV。同時，KCs誘導(dǎo)對HBV的免疫耐受，從而導(dǎo)致感染的慢性化。

1.2 免疫逃逸 HBV以基因突變的形式逃逸機(jī)體的免疫監(jiān)視作用，病毒因突變而改變了其對T細(xì)胞和B細(xì)胞的識別位點(diǎn),使CTL或抗病毒中和抗體對HBV及其抗原不能進(jìn)行有效的識別和應(yīng)答。有研究發(fā)現(xiàn)HBsAg N-糖基化突變是病毒免疫逃逸的主要原因,并可感染免疫接種乙肝疫苗成功的患者。其中特異性HBsAg-MHR(主要親水區(qū))N-糖基化突變與HBV免疫逃逸有關(guān)[19]?！癮”抗原決定簇為外殼蛋白最重要的中和部位,其變異可逃避抗體中和,引起持續(xù)感染。所有確定的N-糖基化位點(diǎn)都位于“a”決定簇的第一個環(huán)中，HBsAg-MHR N-糖基化突變在中國是一個很高的頻率，并且可以在人群中水平傳播。這些突變導(dǎo)致抗-HBs的結(jié)合性降低，增強(qiáng)了病毒的包膜和分泌。

1.3 人白細(xì)胞抗原(HCA)基因型 HBV感染與宿主免疫應(yīng)答相關(guān)，個體的免疫應(yīng)答取決于主要組織相容性復(fù)合體(MHC)。人類的MHC被稱為HLA，HLA基因多態(tài)性影響HBV感染的結(jié)局[20]。某些HLA基因型可能會促進(jìn)HBV感染的慢性化，如HLA-DQA1*0302、HLA-DRB1*03、HLA-DRB1*07等；有些則HBV感染慢性化起抑制作用，如HLA-DQA1*0301、HLA-DQA1*1102等。

1.4 細(xì)胞因子 HBV感染是一種包括免疫應(yīng)答在內(nèi)的復(fù)雜多因素共同作用的過程。機(jī)體感染HBV后對肝細(xì)胞沒有直接損傷，而是誘發(fā)機(jī)體免疫應(yīng)答間接損傷肝細(xì)胞。細(xì)胞因子在免疫系統(tǒng)中起著重要的調(diào)控作用。如IL-10可抑制單核細(xì)胞依賴性輔助性T細(xì)胞增生，可抑制DC的分化成熟導(dǎo)致HBV感染慢性化，抑制炎癥因子的分泌，減輕肝損傷，但不利于機(jī)體對病毒的清除[21]。研究表明，IL-10基因啟動子區(qū)域和內(nèi)含子序列多態(tài)性與CHB的慢性化和HBV肝損傷有關(guān)[22]。IFN-γ與IL-4水平比例失衡可能與患者HBV持續(xù)感染有關(guān)，導(dǎo)致HBV無法清除[23]。白細(xì)胞介素-17(IL-17)作為一種促炎細(xì)胞因子，已被發(fā)現(xiàn)在感染性和炎癥性疾病中調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。有研究表明IL-17A rs10484879單核苷酸多態(tài)性基因型可能與HBV慢性感染易感性有關(guān)[24]。

1.5 補(bǔ)體成分 補(bǔ)體是一組具有酶活性的糖蛋白，是機(jī)體重要的免疫效應(yīng)系統(tǒng)之一，主要存在于人和脊椎動物正常血清及組織液中，血清補(bǔ)體C3、C4與CHB患者的肝功能有相關(guān)性[25],Ning G[26]通過比較CHB患者肝組織和血清中C2的表達(dá)發(fā)現(xiàn)其明顯低于健康對照組，HBV可能通過抑制C2的表達(dá)來促進(jìn)CHB患者的病毒持久性。

2 病毒因素

HBV感染的自然史CHB的自然史是由病毒、宿主和環(huán)境因素的復(fù)雜相互作用決定的，特定病毒學(xué)因素對CHB病程的影響越來越受到人們的重視。

2.1 病毒載量 HBV是一種包膜病毒，其環(huán)狀和部分雙鏈DNA基因組約為3.2 kb。肝細(xì)胞感染后，HBV基因組進(jìn)入細(xì)胞核，HBV在感染的肝細(xì)胞的細(xì)胞核中建立一個共價閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)池。cccDNA以微小染色體的形式存在，對抗病毒藥物具有抵抗力，因此從感染細(xì)胞中清除cccDNA仍然是不可能的[27]，這是CHB難以治療的原因。低水平的殘留HBV仍可能促進(jìn)纖維化進(jìn)展。研究表明，在HBeAg陰性的患者中，肝內(nèi)HBV DNA的升高與肝臟炎癥和纖維化的組織學(xué)證據(jù)相關(guān)，而在HBeAg陽性的患者中則沒有觀察到這種趨勢[28]。Lemonica Koumbi[29]通過19例CHB患者進(jìn)行血清病毒血癥和肝臟HBV RNA檢測。檢測HBV RNA、NKG2D配體等在CHB患者和轉(zhuǎn)染細(xì)胞中的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，CHB患者HBV的高復(fù)制上調(diào)了所有NK細(xì)胞配體的mRNA，特別是抑制性NK細(xì)胞配體LLT1的mRNA表達(dá)。

2.2 病毒HBV DNA基因型 不同的HBV基因型被證明是慢性HBV感染臨床進(jìn)程的重要預(yù)測因子。根據(jù)整個HBV基因組序列的遺傳差異，至少有10個HBV基因型(A到J)和幾個亞型被鑒定出來[30]，它們在整個基因組序列中的差異大于8%，其中基因型B和C是在亞太地區(qū)常見。在體外研究中，基因型C的細(xì)胞內(nèi)HBV DNA表達(dá)高于B，基因型D的細(xì)胞內(nèi)hbvdna表達(dá)高于A。一項對460名HBeAg陰性、無肝硬化、停用恩替卡韋或TDF治療至少12個月的患者回顧性研究表明[31]，B型HBV感染者病毒學(xué)和臨床復(fù)發(fā)再治療的比例均顯著高于C型感染者(P<0.05)，且與之相匹配的皰疹傾向也明顯高于B型感染者(P<0.01)?；駽型及混合型的HBV-DNA載量明顯高于B型患者, 病毒復(fù)制更為活躍，傳染性強(qiáng)，對肝臟細(xì)胞的破壞更為嚴(yán)重,預(yù)后較差, C基因型HBV比B型更易產(chǎn)生肝臟病變[32，33]。

2.3 病毒基因變異 HBV屬DNA病毒，為部分環(huán)狀雙股DNA，基因組長約3.2 kb，包括前S/S區(qū)(pre-S/S區(qū))、前C/C區(qū)、P區(qū)和X區(qū)?；虺Ｒ娡蛔冎饕悬c(diǎn)突變、缺失突變和起始密碼子突變。S基因編碼HBsAg，S基因區(qū)的變異可引起HBsAg抗原性的改變，從而可能導(dǎo)致HBsAg的假陰性診斷和免疫逃避HBV。前S基因突變可能與HBV復(fù)制缺陷有關(guān)，這可能是觀察到的HBsAg低表達(dá)的原因。HBV PreS基因由PreS1和PreS2構(gòu)成，分別編碼PreS1和PreS2蛋白，前者含有肝細(xì)胞結(jié)合位點(diǎn)，與病毒顆粒的包裝有關(guān)，PreS基因變異可能與HBV隱匿性感染和進(jìn)展性肝臟疾病相關(guān)。研究表明，HBV PreS基因變異在CHB感染不同階段的分布差異，其中PreS缺失變異與CHB相關(guān)肝硬化發(fā)生及進(jìn)展至失代償期顯著相關(guān)[34]。C區(qū)編碼核心蛋白和e蛋白。HBV前C(PC)區(qū)和基本核心啟動子(BCP)區(qū)基因變異后加強(qiáng)病毒復(fù)制能力和致病性增強(qiáng)，機(jī)體免疫原性改變以及影響免疫應(yīng)答，使HBV逃避宿主的免疫清除，導(dǎo)致持續(xù)感染并加重肝細(xì)胞損害[35]。P讀碼框編碼DNA聚合酶，具有反轉(zhuǎn)錄活性;P區(qū)基因突變主要見于POL/RT基因片段，導(dǎo)致耐藥株的出現(xiàn);X區(qū)與病毒復(fù)制轉(zhuǎn)錄有關(guān)。HBV X基因(核苷酸位點(diǎn)1374～1838)編碼的HBx蛋白是病毒分泌的包含154個氨基酸的一個多功能調(diào)節(jié)蛋白，和肝細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化密切相關(guān)，HBx區(qū)突變可顯著增加肝癌的發(fā)生風(fēng)險[36]。

2.4 病毒抗原 HBsAg、HBeAg與HBsAg本質(zhì)是糖基化包膜蛋白，是由肝細(xì)胞整合、DNA轉(zhuǎn)錄與翻譯后產(chǎn)生的，HBeAg陽性與HBsAg陽性均與HBV DNA水平呈正相關(guān)[37]。血清HBsAg和HBeAg水平與HBV慢性感染免疫清除期的肝臟病理分期有關(guān)。在一項聚乙二醇干擾素(PEG-IFN)聯(lián)合核苷類似物(NAs)治療慢性乙型肝炎的研究發(fā)現(xiàn)，低基線HBV DNA和低HBsAg水平的患者比其他人群更快地實(shí)現(xiàn)HBsAg清除[38]。Nina[39]研究發(fā)現(xiàn)HBs特異性T細(xì)胞的數(shù)量與血清HBsAg水平呈正相關(guān)。在對慢性HBV感染者免疫細(xì)胞的分析中，發(fā)現(xiàn)HBsAg暴露時間而不是HBsAg的量與抗HBV免疫應(yīng)答水平有關(guān)。

HBeAg是HBV核心顆粒中的一種可溶性蛋白質(zhì)。一般情況下埋藏于HBcAg內(nèi)部，當(dāng)HBcAg裂解時，HBeAg從肝細(xì)胞核內(nèi)溶入血清，它的出現(xiàn)遲于HBsAg，而消失卻早于HBsAg。此外，HBeAg通過PI3K和NF-κB信號途徑增加巨噬細(xì)胞miR-155的表達(dá)，miR-155通過抑制BCL-6、SHIP-1和SOCS-1的表達(dá)促進(jìn)HBeAg誘導(dǎo)的炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生,引起肝細(xì)胞損傷[40]。

3 小結(jié)

NAs治療可有效抑制HBV DNA復(fù)制,但HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率及HBsAg清除率均較低，難以實(shí)現(xiàn)臨床治愈。了解CHB的發(fā)病機(jī)制有助于指導(dǎo)其臨床監(jiān)測、治療及預(yù)防。HBV感染慢性化不是單一因素作用的結(jié)果,與宿主本身、病毒基因型、病毒載量等多因素相關(guān)?，F(xiàn)代研究主要集中于患者與健康者的相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較，來推測其與乙肝慢性化相關(guān)程度，進(jìn)一步應(yīng)用于臨床治療還需要繼續(xù)深入研究和辨析。