王 鵬 周冬冬 閆慧文 解宇晴 楊志云△

1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院 (北京，100015) 2.北京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院

腫瘤相關(guān)性貧血(CRA)是惡性腫瘤常見的伴隨疾病之一，指腫瘤患者在疾病的發(fā)展及治療過程中發(fā)生的外周血中單位容積內(nèi)紅細(xì)胞數(shù)減少或血紅蛋白濃度減低使機體不能對周圍組織細(xì)胞充分供氧的疾病[1]。據(jù)一項國外的調(diào)查研究報道腫瘤患病人群貧血的整體發(fā)生率高達(dá)55.7%[2]，我國最新的一項來自全國的調(diào)查顯示CRA的發(fā)生率為49.24%[3]。腫瘤相關(guān)性貧血可以引發(fā)多種臨床癥狀，會嚴(yán)重導(dǎo)致患者的生活質(zhì)量下降，還能縮短CRA患者的生存時間，是獨立于放化療之外的影響腫瘤患者生存的危險因素[4]。

肝癌為我國常見的惡性腫瘤之一，最新統(tǒng)計報告顯示2020年中國肝癌的新發(fā)病例數(shù)和死亡病例數(shù)各占到全球的49.3%和58.3%[5]，而我國肝癌人群主要因乙型肝炎病毒感染引起[6]，所以對乙型肝炎相關(guān)肝癌的診療尤為重要。臨床上，貧血通常為乙型肝炎相關(guān)肝癌發(fā)生發(fā)展和治療時的一種伴隨疾病，歸屬于CRA的范疇，在有著高貧血發(fā)生率的消化系統(tǒng)腫瘤中，肝癌伴發(fā)的貧血是我們所不能忽視的。目前針對乙型肝炎相關(guān)肝癌相關(guān)貧血的治療主要是以西醫(yī)為主，主要包括輸血治療、補充鐵劑及促紅細(xì)胞生成素(EPO)治療等，雖能有效緩解病人的貧血狀況，但其不良反應(yīng)也同樣明顯，如EPO會導(dǎo)致血栓的發(fā)生、輸血會發(fā)生感染及鐵量過載等問題，且這些治療在對患者生存期的影響方面存在著較大的爭議[1]。

面對西醫(yī)治療存在的不足，我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)在治療肝病方面積累了豐富的經(jīng)驗，有著獨特的優(yōu)勢，中醫(yī)藥的介入不僅能改善乙型肝炎相關(guān)肝癌患者的貧血狀況，同時也能有效的改善患者的生活質(zhì)量[7]。

1 乙型肝炎相關(guān)肝癌伴發(fā)貧血的病因病機

西醫(yī)對乙型肝炎相關(guān)肝癌患者發(fā)生貧血病因的認(rèn)識通常是多方面的，包括機體營養(yǎng)狀態(tài)較差、病毒感染、腫瘤本身的影響以及針對腫瘤的不同治療方式等均可影響體內(nèi)造血環(huán)境的改變，導(dǎo)致肝癌相關(guān)貧血的發(fā)生。中醫(yī)在對肝癌相關(guān)的貧血認(rèn)知上沒有提出明確的病名，但根據(jù)其癥狀和和臨床具體特征可歸屬為“虛勞”“血癥”的范疇，病機上屬于“血虛”。主要是由于正氣損耗，痰瘀壅盛，情志不調(diào)，酒食所傷，外加感染乙型肝炎邪毒以及針對肝癌的放化療等因素引起臟腑功能失調(diào)，導(dǎo)致肝氣不疏，肝失所藏；脾胃虛弱不得運化。病久可造成腎精虧損，陰液不足，再加上毒邪日久損耗氣血，進而引起血虛。其主要證型為虛實夾雜。病位主要在肝、脾、腎。

1.1 肝失所藏 肝臟在機體主要發(fā)揮藏血、主疏泄的功能。且肝與血的關(guān)系尤為密切，正如《靈樞·本神》所提到：“肝藏血，血舍魂”。肝的疏泄功能具體可表現(xiàn)為能調(diào)節(jié)情志的變化，促進脾胃對飲食物的運化和吸收，以及維持體內(nèi)氣血津液的正常運行等諸多方面，木氣調(diào)，不致郁遏，則血脈亦可通暢無阻；肝的藏血功能表現(xiàn)為能貯藏一定數(shù)量的血液以及能調(diào)節(jié)機體的血量，正如唐代王冰所說：“肝主血海故也”。若肝失疏泄則會造成氣機受阻容易造成氣滯血阻，同時也會影響脾胃的升降運動導(dǎo)致消化功能的異常，不能使所飲食物化為精微物質(zhì)；若肝不能藏則會出現(xiàn)失血的情況，造成體內(nèi)血容量不足繼而造成血虛證。乙型肝炎相關(guān)肝癌起病緩慢，病久損耗氣血，再者有乙型肝炎疫毒及自身癌毒阻滯氣機，造成肝臟功能失司，木氣失調(diào)，損耗肝血使得肝藏血不足造成貧血，多呈現(xiàn)頭目暈眩，乏力，胸脅疼痛，血瘀，口舌干燥，黃疸等病理表現(xiàn)。

1.2 脾失健運 脾臟在機體內(nèi)發(fā)揮者重要的作用，主要包括主運化、升清和主統(tǒng)血。祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為脾臟為“氣血生化之源”，“血者水谷之精也。源源而來，生化于脾”。脾臟主管運化水谷精微，《素問·經(jīng)脈別論》說：“食氣入胃，散精于肝”說明脾的轉(zhuǎn)輸功能的重要性；脾的升清作用能將所化精微輸布至心肺以化生氣血；脾主統(tǒng)血指的是統(tǒng)攝血液正常流通，勿使外逸而失血，所謂“脾裹血，溫五臟”。若脾的功能發(fā)生異常，會造成素體虛弱，導(dǎo)致氣血無源而缺血；脾氣虛弱導(dǎo)致脾不能正常統(tǒng)領(lǐng)血液，血液失于約束，血溢脈外而失血。所以說脾失健旺是乙型肝炎相關(guān)肝癌病人發(fā)生貧血的關(guān)鍵病機所在，《金貴要略》中提到：“見肝之病，知肝傳脾”。乙型肝炎相關(guān)肝癌患病耗傷正氣，日久會侵及脾臟，影響脾臟的生理功能，造成氣機失調(diào)，運化失常，使得氣血生化無源從而造成氣血兩虛。故乙型肝炎相關(guān)肝癌病人后期多表現(xiàn)為乏力，腹瀉，心悸，面色黃，納差等。

1.3 腎精虧虛 腎藏精，主納氣，和主水。其中腎藏精為腎的主要功能，且腎臟與肝臟關(guān)系密切，具體表現(xiàn)為精和血之間的關(guān)系，正所謂“精血同源”。腎精可以生髓，髓可以化血，《諸病源候論》曰“精者，血之所成也”；此外水谷之精可以通過心肺的氣化生成血液。腎中精氣若源頭充足則精可以發(fā)揮其應(yīng)有的效應(yīng)，若精虧不足則會使精無法生髓，髓無法化血，血液化生不足導(dǎo)致血虛，反之，若血液充盈則腎精亦充足，血虛也會影響腎精轉(zhuǎn)化使精無所處，體現(xiàn)了腎精與肝血可以互相滋生和轉(zhuǎn)化，所以臨床上貧血的發(fā)生受腎功能的影響。張介賓《類經(jīng)·藏象類》云：“肝腎為子母，其氣相通也”，子病及母，肝病日久會引起腎的功能，肝失所藏勢必會引起腎精不足，進一步加重貧血。因此，乙型肝炎相關(guān)肝癌患者久病不愈固然會影響腎的功能，致使腎精不能化血，引起乙型肝炎相關(guān)肝癌患者發(fā)生貧血的狀況。臨床多表現(xiàn)為乏力，腰酸肢軟，肢體不溫，盜汗，精神不振，心煩等。

2 乙型肝炎相關(guān)肝癌伴發(fā)貧血的治療法則

根據(jù)乙型肝炎相關(guān)肝癌發(fā)生貧血的病機病因，筆者從滋養(yǎng)肝腎之陰、健脾益氣扶正、化濁解毒祛邪三個方面入手，探討?zhàn)B陰扶正解毒治療乙型肝炎相關(guān)肝癌伴發(fā)貧血的治療法則。

2.1 養(yǎng)陰-滋養(yǎng)肝腎之陰 基于祖國醫(yī)學(xué)的整體觀，肝腎二臟密不可分。腎藏精，肝藏血，精血同源，肝陰與腎陰之間表現(xiàn)為為相互滋養(yǎng)、相互制約的關(guān)系?！端貑枴の暹\行大論》云：“腎生骨髓，髓生肝”，體現(xiàn)兩臟關(guān)系緊密。乙型肝炎相關(guān)肝癌之毒損傷肝血之陰，日久會累及腎陰，使血液生成不足，造成機體缺血。因此滋補肝腎之陰，能使得肝有所藏，腎精充盈，肝腎之陰充足方能血充氣暢，疏泄條達(dá)，從而恢復(fù)正氣以抵抗外邪?！稄埵厢t(yī)通》提到：“精不泄，歸精于肝而為清血”。臨床上也經(jīng)常會用補精生血之法來治療血虛證。乙型肝炎相關(guān)肝癌后期多以肝腎陰虛為主，故在乙型肝炎相關(guān)肝癌發(fā)生貧血的治療中滋養(yǎng)肝腎之陰為關(guān)鍵。藥理機制研究表明，滋補肝腎之陰常用的中藥何首烏內(nèi)含有多種化學(xué)組分如蒽醌類、黃酮類等具有補益氣血、保護肝臟、緩解疲勞的作用[8]。此外，其內(nèi)含標(biāo)記物大黃素-8-O-β-D-葡萄糖苷能誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡，具有抗癌的作用[9]。白芍能養(yǎng)血斂陰止汗，其內(nèi)含成分主要包括芍藥苷和內(nèi)酯苷等，藥理作用廣泛，包括治療血栓、影響機體缺血再灌注、抗癌、抗抑郁等[10]。熟地黃主要成分地黃素、糖類等具有抗氧化、促造血、抑制腫瘤進展等作用,還能提高凝血因子的活性、減少凝血時間[11]。

2.2 扶正-健脾益氣養(yǎng)血 脾為氣血生化之源，肝與脾的在血的運行方面聯(lián)系緊密，互為影響，肝藏血，脾統(tǒng)血。肝所藏之血依賴于脾的化生，而脾的健旺又依賴于肝的疏泄功能。肝屬木，脾屬土，木氣全賴于土的滋養(yǎng)及水的灌溉。肝病可以傳脾，若乙型肝炎相關(guān)肝癌自身肝病日久必然傳于脾造成“肝脾不和”，影響脾臟的運化和統(tǒng)血功能，脾功能的失常又會加重肝臟疾病。故治療乙型肝炎相關(guān)肝癌伴發(fā)的貧血，要以補益脾氣為首要治則，《血證論》提到：“治血者，必以脾為主”。脾氣健運，則血液生化之源充足，機體正氣亦充盛，同時使肝有所藏，增強肝臟的功能，能夠起到抑制癌毒及乙型肝炎疫毒的效果。有研究顯示健脾治療能改善脾虛內(nèi)環(huán)境，有效延長乙型肝炎相關(guān)肝癌患者的生存時間，改善患者生存質(zhì)量[12]。健脾益氣常用的中藥黃芪，主要化學(xué)成分黃芪多糖，能通過影響免疫細(xì)胞的生長和分化增強機體免疫，還能夠促進造血[13]。一項針對加味歸脾湯的研究表明，聯(lián)合EPO治療后患者的中醫(yī)證候積分、機體免疫和生命質(zhì)量均有明顯的提高[14]。此外白術(shù)主要成分白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ以及白術(shù)多糖能夠抑制癌細(xì)胞的增殖以及誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡，從而起到抗腫瘤的作用[15]。此外另一味中藥黨參具有健脾養(yǎng)血生津的作用，內(nèi)含的兩種水溶性多糖成分CPP1a和CPP1c具有很強的細(xì)胞毒性，能影響肝癌細(xì)胞的形態(tài)并抑制細(xì)胞遷移[16]。相關(guān)臨床研究顯示補益藥黨參能有效改善造血功能障礙，治療化療導(dǎo)致的貧血[17]。

2.3 解毒-化濁祛邪解毒 中醫(yī)認(rèn)為機體感邪除本虛不足之外，另一個原因則為邪盛。肝癌為邪氣積聚之病，邪氣盛則是實，積聚癥瘕標(biāo)實之機。正如《圣濟總錄》云：“瘤之為義，留滯不去也”，指出腫瘤的原因所在。乙型肝炎相關(guān)肝癌伴發(fā)貧血為虛實夾雜之病，我們在補充機體氣血時，不能忽視癌毒與乙型肝炎疫毒這一根本所在，要注重清熱化痰、解毒散結(jié)，以去除濁瘀之毒。故筆者認(rèn)為解毒為治療乙型肝炎相關(guān)肝癌貧血的根本法則。所以在治療上既要補益脾氣滋陰肝腎以輔助正氣，也要去除邪毒，已達(dá)到虛實兼顧。臨床上中藥如七葉一枝花、蜈蚣，都可用于治療肝癌癌毒。七葉一枝花別名重樓，其具有清熱解毒止痛的作用，其重要成分重樓皂苷Ⅰ可以抑制肝癌增殖和轉(zhuǎn)移，并且能誘導(dǎo)癌細(xì)胞發(fā)生凋亡[18]；皂苷Ⅶ能夠參與機體免疫機制，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞周期阻滯，二者都可以起到抗炎、抗腫瘤的效果[19]。蜈蚣作為蟲類藥材，具有攻毒散結(jié)、熄風(fēng)止痙、活血祛瘀的功效，蜈蚣乙醇提取物具有抗癌活性，其抗癌機制與影響細(xì)胞周期及凋亡有關(guān)[20]。

3 總結(jié)

中醫(yī)藥在治療肝病方面積累了豐富的經(jīng)驗，治療乙型肝炎相關(guān)肝癌伴發(fā)貧血關(guān)鍵是辨證論治，其病機主要概括為氣陰兩虛、瘀毒內(nèi)蘊。治療時既要養(yǎng)陰扶正，又要本著治病求本的原則，抓住肝臟自身癌毒之根本?，F(xiàn)代中藥藥理學(xué)研究表明，養(yǎng)陰扶正解毒類中藥在治療乙型肝炎相關(guān)肝癌伴發(fā)貧血方面具有多成分、多靶點的特點，不良反應(yīng)少，安全性更高。今后應(yīng)進一步對養(yǎng)陰扶正解毒類中藥成分進行研究和挖掘，使其對于肝癌治療發(fā)揮更大的潛力。