何靜怡 王富博 侯建全

摘 要 細胞外囊泡中包含著由細胞分泌的各種生物分子，其具有脂質雙層封閉結構，作為一種細胞間的通信介質，能將生物活性分子轉移到受體細胞，導致遺傳信息交換和受體細胞重編程，參與多種生理和病理過程。腫瘤細胞能分泌過量的細胞外囊泡，傳遞致癌蛋白和核酸組分到靶細胞，進而誘導正常細胞癌變，促進新生血管形成，提高腫瘤細胞的遷徙和侵襲能力等；也能與包括免疫細胞和基質細胞在內的腫瘤微環(huán)境中的其他細胞進行多方面的相互作用，協(xié)助腫瘤細胞逃避免疫監(jiān)視，促進腫瘤細胞生態(tài)位的形成，影響腫瘤的發(fā)生、進展和轉移。本文概要介紹細胞外囊泡在腫瘤復發(fā)和轉移中作用的研究進展。

關鍵詞 細胞外囊泡 腫瘤轉移 免疫抑制 腫瘤微環(huán)境

中圖分類號：R73-37 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2021）21-0062-05

Research advances on the role of extracellular vesicles in tumor recurrence and metastasis

HE Jingyi1， WANG Fubo2， HOU Jianquan1

[1. Department of Urology， the First Hospital affiliated to Suzhou University， Suzhou 215006， China； 2. Department of Urology， the First Hospital affiliated to Naval Medical University （Shanghai Changhai Hospital）， Shanghai 200433， China]

ABSTRACT Extracellular vesicles （EVs） have a lipid bilayer closed structure containing various biological molecules secreted by cells. As a medium of intercellular communication， EVs can transfer bioactive molecules to recipient cells， leading the exchange of genetic information and reprogramming of recipient cells and participating in various physiological and pathological processes. Tumor cells can secrete excessive EVs and deliver carcinogenic proteins and nucleic acid components to the target cells， thereby inducing normal cell to become carcinogenesis， promoting angiogenesis， improving the capabilities of tumor cell migration and invasion and so on. EVs can also interact with other cells in tumor microenvironment， including immune cells and stromal cells， to assist tumor in evading immune surveillance， promote the formation of tumor niche and affect the tumorigenesis， progression and metastasis. This paper reviews the research advances on the role of EVs in tumor recurrence and metastasis.

KEy wORDS extracellular vesicles； tumor metastasis； immunosuppression； tumor microenvironment

細胞外囊泡首先是作為存在于健康人血漿中的具有促凝作用的血小板微顆粒而被發(fā)現(xiàn)的[1]，后Johnstone等[2]將其命名為“外泌體（exosomes）”。但是由于最初認為細胞外囊泡是細胞排泄的廢物，故數(shù)十年來一直未引起科學家們的重視。直到1996年Raposo等[3]發(fā)現(xiàn)，B淋巴細胞分泌的細胞外囊泡可呈遞抗原激活T淋巴細胞，參與調控免疫細胞功能，科學家們才開始重視并逐漸探尋細胞外囊泡的生物學功能。1998年Zitvogel等[4]發(fā)現(xiàn)，樹突狀細胞也可分泌細胞外囊泡。2007年Valadi等[5]發(fā)現(xiàn)，細胞間可通過細胞外囊泡中的RNA交換遺傳物質。此后，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，細胞外囊泡可攜帶并傳遞細胞分泌的信號分子至相鄰及遠處的細胞，從而調節(jié)細胞的生理和病理狀態(tài)，參與許多重要疾病的發(fā)生、發(fā)展過程[6]。

1 細胞外囊泡的生物學特征

根據(jù)大小、生物學特性和形成過程的不同，可將細胞外囊泡主要分為外泌體、微囊泡（microvesicles）和凋亡小體（apoptotic bodies）3類[7]。外泌體是由多囊泡體與細胞膜融合形成的直徑為40 ～ 160 nm（平均100 nm）的細胞外囊泡[8]；微囊泡是由細胞膜出芽形成的直徑為200 ～ 1 000 nm（或100 ～ 1 000 nm）的細胞外囊泡[9]；凋亡小體是細胞在凋亡過程中細胞萎縮、碎裂形成的有膜包裹的含有胞質和細胞器的直徑為500 ～ 2 000 nm（或50 ～ 5 000 nm）的泡狀小體[9-10]。細胞外囊泡中富含多種生物活性物質，主要包括蛋白、核酸（DNA、mRNA、miRNA、lncRNA等）和脂類等[11]。

2 細胞外囊泡在腫瘤復發(fā)和轉移中的作用及其機制

2.1 細胞外囊泡介導瘤內異質性

瘤內異質性是指相同腫瘤內存在多個具有不同細胞形態(tài)的亞克隆[12]，其可被進一步分為空間異質性和時間異質性[13]，其中前者是指腫瘤的不同區(qū)域不同，后者是指原發(fā)性與繼發(fā)性腫瘤不同，體現(xiàn)了腫瘤發(fā)展過程中的高度復雜性和多樣性。

Zomer等[14]發(fā)現(xiàn)，腫瘤來源的細胞外囊泡中攜帶著參與腫瘤遷徙和轉移的mRNA，能被位于同處和遠處的腫瘤細胞攝取。通過活體成像技術發(fā)現(xiàn)，攝取細胞外囊泡后的惡性程度較低的腫瘤細胞表現(xiàn)出了更強的遷徙行為和轉移能力。Godlewski等[15]發(fā)現(xiàn)，膠質母細胞瘤來源的細胞外囊泡攜帶miRNA，這些細胞外囊泡不僅可在腫瘤細胞亞群間轉移惡性特征，且還會傳播腫瘤異質性。細胞外囊泡除介導腫瘤細胞間的信息共享外，也參與腫瘤細胞與非腫瘤細胞間的信息交流。Wu等[16]發(fā)現(xiàn)，長期暴露于腫瘤細胞分泌的細胞外囊泡可通過抑制促凋亡信號，激活腫瘤或促進內質網(wǎng)應激誘導的未折疊蛋白反應和炎性反應而促進非惡性的人永生化尿路上皮細胞向腫瘤細胞轉化。

2.2 細胞外囊泡介導上皮細胞—間充質轉化（epithelial-mesenchymal transition， EMT）

EMT是指上皮細胞向準間充質細胞狀態(tài)轉化的可逆性細胞過程，其結果會導致上皮細胞失去極性和黏附性，從而使其具有遷徙和侵襲能力[17]。EMT是上皮細胞來源的腫瘤細胞獲得遷徙和侵襲能力的重要生物學機制，細胞外囊泡在此過程中起著重要作用。細胞外囊泡的來源可大致分為3類，分別為來源于間充質干細胞、腫瘤相關成纖維細胞（carcinoma-associated fibroblasts， CAF）和腫瘤細胞。

間充質干細胞可促進或抑制腫瘤細胞發(fā)生EMT。最新研究表明，間充質干細胞與駐留上皮細胞間的細胞間通信在EMT的誘導發(fā)生中起著重要作用[18]。Zhou等[19]發(fā)現(xiàn)，來源于間充質干細胞的細胞外囊泡可提高乳腺癌細胞的體外增殖和遷徙能力，通過激活細胞外調節(jié)蛋白激酶信號通路促進EMT，導致腫瘤進展和轉移。Zhang等[20]則在體內外實驗中發(fā)現(xiàn)，來源于骨髓間充質干細胞的外泌體miR-206可通過靶向轉化因子2β轉移至骨肉瘤細胞中，從而抑制骨肉瘤細胞的增殖、遷徙和侵襲，并誘導其凋亡，抑制腫瘤進展。

CAF是腫瘤微環(huán)境中含量最高的成分之一，在腫瘤進展和轉移過程中起著重要作用。腫瘤細胞與鄰近CAF間的相互作用是通過旁分泌信號（細胞因子、外泌體和細胞代謝產(chǎn)物）或周圍的細胞外基質發(fā)生的[21]。Wang等[22]發(fā)現(xiàn)，來源于CAF的含miRNA-181d-5p的細胞外囊泡可促進人乳腺癌細胞MCF-7增殖，拮抗其凋亡，并能通過調節(jié)尾型同源盒轉錄因子-2/同源盒轉錄因子A5促進乳腺癌細胞的EMT。Li等[23]發(fā)現(xiàn)，在口腔鱗癌中，來源于CAF的外泌體攜帶的miR-34a-5p參與miR-34a-5p/AXL受體酪氨酸激酶軸，并可通過蛋白激酶B/糖原合成酶激酶-3β/β-連環(huán)蛋白/Snail家族轉錄抑制因子信號轉導級聯(lián)誘導EMT，從而促進腫瘤轉移。Li等[24]通過體內外實驗發(fā)現(xiàn)，在子宮內膜癌中，來源于CAF的細胞外囊泡攜帶的miR-148b可直接與其下游靶基因DNA甲基轉移酶-1基因結合，通過抑制EMT產(chǎn)生腫瘤抑制作用。

腫瘤細胞也可通過分泌細胞外囊泡促進受體細胞發(fā)生EMT。Takahashi等[25]發(fā)現(xiàn)，胰腺導管癌來源的細胞外囊泡可轉移肝癌高表達轉錄本（high up-regulated in liver cancer， HULC），從而誘導EMT，促進腫瘤細胞的侵襲和遷徙，而通過miRNA-133b靶向HULC則能抑制EMT的發(fā)生。Eguchi等[26]發(fā)現(xiàn)，耐去勢前列腺癌來源的細胞外囊泡可促進正常前列腺上皮細胞發(fā)生EMT。Fujiwara等[27]發(fā)現(xiàn)，口腔鱗癌來源的細胞外囊泡攜帶著過量的表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor， EGFR），后者在表皮生長因子刺激下能夠進入正常上皮細胞并將其轉化為間充質表型，而使用抗EGFR抗體西妥昔單抗可在很大程度上抑制這種口腔鱗癌細胞對富含EGFR的細胞外囊泡的內化和EMT的發(fā)生。

2.3 細胞外囊泡參與新生血管形成

腫瘤細胞會和腫瘤來源的細胞外囊泡激活的血小板等發(fā)生相互作用，由此形成促凝和促炎狀態(tài)，這有助于激發(fā)腫瘤微環(huán)境，導致腫瘤外滲、腫瘤細胞微血栓形成、血小板聚集和轉移等，并在腫瘤進展中發(fā)揮重要作用[28]。新生血管形成是指在原有的毛細血管或微靜脈基礎上，通過內皮細胞的增殖、分化和遷徙，以芽生或非芽生的形式生成新的血管，是血管從少到多的一個生物學過程。腫瘤來源的細胞外囊泡有可能將復雜的信息傳遞給內皮細胞，通過與內皮細胞結合而使之失去內皮屏障并隨后發(fā)生EMT，即細胞外基質重塑，產(chǎn)生促血管形成或抗血管形成信號[29]。因此，腫瘤與內皮細胞間通過細胞外囊泡進行的細胞間通信也是促進腫瘤進展的重要途徑。

在新生血管形成的初期，腫瘤來源的細胞外囊泡可將其攜帶的促新生血管形成因子傳遞給內皮細胞，從而誘發(fā)新生血管形成。Feng等[30]發(fā)現(xiàn)，乳腺癌來源的細胞外囊泡可激活血管內皮生長因子受體，誘發(fā)腫瘤新生血管形成。當新生的血管進入增生侵入期，腫瘤來源的細胞外囊泡可通過其攜帶的核酸促進新生血管形成，尤其是細胞外囊泡中的miRNA能使內皮細胞擺脫被周圍組織黏附的狀態(tài)，促進內皮細胞增生、遷徙和浸潤，在誘導新生血管形成過程中發(fā)揮重要作用。Yamada等[31]發(fā)現(xiàn)，結腸癌來源的細胞外囊泡富含miR-92a-3p，這些細胞外囊泡可被血管內皮細胞攝取，miR-92a-3p下調連接蛋白-11的表達，破壞內皮細胞間的緊密連接，導致新生血管進入成熟分化期，促進部分EMT發(fā)生、血管腔形成。

總之，這些研究結果顯示，腫瘤來源的細胞外囊泡含有促新生血管形成的細胞因子或miRNA，它們可通過促進內皮細胞的增殖、遷徙和小管形成，參與整個新生血管形成過程，從而促進腫瘤進展。

2.4 細胞外囊泡介導的免疫抑制

在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細胞可通過Fas配體/Fas和細胞程序性死亡受體配體-1（programmed cell deathligand 1， PD-L1）/細胞程序性死亡受體-1（programmed cell death 1， PD-1）途徑誘導免疫細胞死亡，使T細胞和自然殺傷細胞數(shù)量減少，同時通過募集免疫抑制性調節(jié)性T細胞和骨髓來源的抑制CD8+ T細胞的抑制性細胞，導致腫瘤免疫逃逸，最終促進腫瘤增殖和轉移。腫瘤來源的細胞外囊泡可促進腫瘤介導的免疫抑制，創(chuàng)造有利于腫瘤轉移的微環(huán)境[32]。

Miyazaki等[33]發(fā)現(xiàn)，前列腺癌來源的細胞外囊泡可介導雌激素受體結合片段相關抗原從腫瘤細胞轉移至腫瘤微環(huán)境，通過抑制T細胞的細胞毒作用和調節(jié)T細胞中免疫相關基因的表達，促進腫瘤免疫逃逸和腫瘤進展。Hsu等[34]發(fā)現(xiàn)，肺癌細胞在乏氧條件下分泌的富含miR-103a的細胞外囊泡可通過降低磷酸酯酶與張力蛋白同源物水平，增強蛋白激酶B和信號轉導與轉錄激活因子-3的激活，使巨噬細胞轉化為具有免疫抑制作用的M2型巨噬細胞，導致腫瘤免疫逃逸。CzystowskaKuzmicz等[35]發(fā)現(xiàn)，卵巢癌細胞可分泌含有精氨酸酶-1的細胞外囊泡，后者能被轉運至引流淋巴結并被樹突狀細胞攝取，由此抑制抗原特異性T細胞的增殖，促進腫瘤生長。Ricklefs等[36]發(fā)現(xiàn)，部分膠質母細胞瘤來源的細胞外囊泡表面表達著PD-L1，其可與PD-1結合，通過抑制T細胞功能而導致腫瘤免疫逃逸。

2.5 細胞外囊泡介導的轉移前微環(huán)境形成

依據(jù)“種子和土壤”假說[37]，轉移前微環(huán)境是指原發(fā)性腫瘤在次級器官和組織部位創(chuàng)造的有利于其后續(xù)轉移的微環(huán)境。轉移前微環(huán)境具有6大特征，分別為免疫抑制、炎性反應、血管形成及滲透、淋巴管生成、親器官性和受體細胞重編程，這些特征決定了循環(huán)腫瘤細胞的駐留、生存和增殖[38]。

Ji等[39]發(fā)現(xiàn)，結直腸癌來源的細胞外囊泡中含有整合素β樣因子-1，后者可通過刺激腫瘤壞死因子-α誘導蛋白-3介導的核轉錄因子κB信號通路激活成纖維細胞，使之產(chǎn)生高水平的促炎細胞因子，從而促進轉移性腫瘤的生長。Kong等[40]發(fā)現(xiàn)，在涎腺腺樣囊性癌（salivary adenoid cystic carcinoma， SACC）中，來源于CAF的細胞外囊泡中含有整合素α2β1，后者可通過激活肺成纖維細胞，使肺內形成轉移前生態(tài)位。他們還發(fā)現(xiàn)，在高肺轉移風險的異種移植小鼠中，其血漿細胞外囊泡中的整合素β1水平顯著增高，有成為預測早期SACC肺轉移的生物標志物的潛能。Zhang等[41]發(fā)現(xiàn)，胰腺癌來源的細胞外囊泡可將其所含蛋白Lin28b轉移至受體細胞并激活Lin28b/Let-7/高遷移率族蛋白A2/血小板衍生生長因子-β信號通路，促進胰腺癌細胞的胰腺星形細胞募集，使胰腺星形細胞向胰腺癌細胞趨化、遷徙，從而促進胰腺癌的遠處轉移。Sun等[42]發(fā)現(xiàn)，結直腸癌來源的細胞外囊泡可通過干擾素調節(jié)因子-2促進前哨淋巴結中淋巴管內皮細胞的增殖和淋巴網(wǎng)絡的形成，誘導巨噬細胞分泌血管內皮生長因子C，從而促進結直腸癌向前哨淋巴結的轉移。

3 展望

目前，細胞外囊泡是細胞間通信的重要介質這一結論已得到廣泛認同。在腫瘤進展過程中，腫瘤細胞分泌的細胞外囊泡可改變腫瘤及其微環(huán)境，且參與腫瘤復發(fā)和轉移的過程。對細胞外囊泡，至今的絕大多數(shù)研究都集中在其是如何產(chǎn)生各種作用的方面，而對細胞外囊泡來源的研究則甚少。另外，在介導腫瘤復發(fā)和轉移的過程中，細胞外囊泡會否協(xié)同循環(huán)腫瘤細胞來促進腫瘤復發(fā)和轉移，以及不同生物學特征的細胞外囊泡在參與腫瘤復發(fā)和轉移過程中所起的作用是否不同等，這些問題均值得進一步研究。

在臨床上，細胞外囊泡可能是腫瘤進展的生物標志物和新型治療靶點，特別是在預測和預防未來的腫瘤轉移方面有良好的應用潛能[43]。此外，細胞外囊泡本身作為功能性miRNA和蛋白的天然載體，用于藥物遞送亦有極大的優(yōu)勢，包括能透過生物屏障（如血腦屏障）、固有的靶向性和在全身循環(huán)中穩(wěn)定等[44]。雖然關于細胞外囊泡的提取、純化和貯存現(xiàn)還沒有標準化，但相信未來細胞外囊泡完全有可能作為液體活組織檢查樣本用于腫瘤診斷和監(jiān)測，作為“無細胞療法（cell-free therapy）”輔助治療腫瘤。

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