楊強 顧宇彤 呂遷洲 葉曉芬

摘 要 目的：分析利福霉素類抗結(jié)核藥與降壓藥之間的相互作用，促進臨床合理用藥。方法：通過分析1例肺結(jié)核合并高血壓患者在抗結(jié)核治療過程中血壓控制不佳的原因及藥學(xué)監(jiān)護，探討利福霉素類藥物與降壓藥發(fā)生之間的相互作用。結(jié)果：利福噴丁可通過誘導(dǎo)CYP3A4的活性，加快鈣通道阻滯劑的代謝，降低治療效果，從而引起血壓升高。結(jié)論：抗結(jié)核治療過程中應(yīng)重視利福霉素類藥物與基礎(chǔ)病治療藥物的相互作用問題，及時發(fā)現(xiàn)并適當(dāng)處理，以優(yōu)化藥物治療方案。

關(guān)鍵詞 利福噴丁 鈣通道阻滯劑 藥物相互作用

中圖分類號：R978.3； R969.3 文獻標(biāo)志碼：B 文章編號：1006-1533（2021）21-0072-04

Pharmacists participate in the pharmaceutical monitoring of rifapentine-induced elevated blood pressure in patient with hypertension

YANG Qiang1，2， GU Yutong3， LYU Qianzhou1， YE Xiaofen1

（1. Department of Pharmacy， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China； 2. Department of Pharmacy， Suining Central Hospital， Suining 629000， China； 3. Department of Respiratory and Critical Care Medicine， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Objective： To analyze rifapentine-antihypertensive interaction and promote clinical rational drug use. Methods： The mechanism of rifapentine-antihypertensive interaction was explored by analysis of the cause of poor blood pressure control in a patient with hypertension and pulmonary tuberculosis during anti-tuberculosis treatment and pharmaceutical monitoring. Results： Rifapentine could accelerate the metabolism of calcium channel blockers by inducing the activity of CYP3A4， reduce the therapeutic effect and cause poor blood pressure control. Conclusion： Attention should be paid to the interaction between rifamycin drugs and the treatment drugs for underlying diseases in the process of anti-tuberculosis treatment and timely detection and proper treatment are required to optimize the drug treatment regimen.

KEy wORDS rifapentine； calcium channel blocker； drug interactions

作為抗結(jié)核治療一線用藥利福平/利福噴丁/利福布丁屬利福霉素類藥物是一種經(jīng)典的細(xì)胞色素P450（CYP）和P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）誘導(dǎo)劑[1]，對CYP3A4的誘導(dǎo)作用最強[2-4]，可使通過該酶代謝的藥物或P-gp底物代謝加速，血藥濃度明顯降低，從而降低治療效果。本研究介紹一例疑似肺結(jié)核且合并高血壓的患者，在診斷性抗結(jié)核過程中出現(xiàn)血壓波動的病例，分析血壓波動的原因，發(fā)現(xiàn)利福噴丁誘導(dǎo)鈣通道阻滯劑代謝，降低其血藥濃度，導(dǎo)致血壓控制不佳。通過探討如何解決因藥物相互作用導(dǎo)致的藥物治療矛盾，以期為此類患者的臨床治療提供參考。

1 病史摘要

患者，女性，57歲?；颊咭颉鞍l(fā)熱2 d，體溫最高39 ℃，不伴咳嗽咳痰及胸悶氣促”至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院門診就診。胸部CT示：右肺及左下肺多發(fā)結(jié)節(jié)，較大者為右下肺結(jié)節(jié)（14mm×13 mm）。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮感染可能，予頭孢類藥物（具體藥物不詳）抗感染治療3 d，仍反復(fù)發(fā)熱，遂至我院就診。

患者既往冠狀動脈粥樣硬化、冠狀動脈搭橋術(shù)后14年，術(shù)后阿司匹林+阿托伐他汀+氯吡格雷治療；高血壓病史10年，平時口服貝那普利+苯磺酸氨氯地平，血壓控制尚可；糖尿病史2年，口服阿卡波糖，血糖控制尚可。

體格檢查：體溫38.5 ℃，脈搏80次/min，呼吸20次/min，血壓122/70 mmHg。神清，精神尚可。呼吸平穩(wěn)，扁桃體無腫大。雙肺叩診清音，聽診呼吸音清。心前區(qū)無隆起，心界不大，心律齊，未聞及雜音。

實驗室檢查： 血常規(guī)無明顯異常；C-反應(yīng)蛋白13 mg/L；T-spot A抗原16，B抗原35；G試驗、隱球菌抗原、腫瘤標(biāo)志物、IgE、IgG4均無異常。

入院診斷：肺部感染。

2 治療經(jīng)過

經(jīng)驗性給予左氧氟沙星片0.5 g qd po治療16 d，仍有發(fā)熱，體溫最高38.6 ℃。復(fù)查胸部CT示：右肺及左下肺多發(fā)結(jié)節(jié)，較大者位于右下肺內(nèi)基底段，直徑約15 mm，炎性可能大。左氧氟沙星抗感染治療后，患者癥狀無明顯改善，醫(yī)生對比前后胸部CT，評估病灶無明顯變化。結(jié)合T-spot結(jié)果，臨床考慮肺結(jié)核可能，給予診斷性抗結(jié)核治療（異煙肼0.3 g qd po + 利福噴丁0.45 g biw po + 乙胺丁醇0.75 g qd po + 吡嗪酰胺0.5 g tid po）。4聯(lián)抗結(jié)核治療2月，體溫平，無明顯呼吸道癥狀。復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能均無異常；胸部CT提示兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)較前明顯吸收，提示診斷性抗結(jié)核治療有效。

患者也出現(xiàn)了一個十分苦惱的問題，自從服用抗結(jié)核藥以來，血壓一直控制不佳。自訴平時在家自測血壓，既往服用鹽酸貝那普利片5 mg qd po + 苯磺酸氨氯地平片5 mg qd po，血壓控制平穩(wěn)。但最近2月，血壓波動較大，一直較高，最高為220/70 mmHg。抗結(jié)核治療約40 d，患者曾因血壓控制不佳至心內(nèi)科就診，醫(yī)生調(diào)整其降壓藥物為：鹽酸阿羅洛爾片 5 mg bid po + 奧美沙坦酯氫氯噻嗪片12.5 mg qd po + 硝苯地平控釋片30 mg qd po。調(diào)整降壓藥后，患者血壓仍然控制不佳。調(diào)整降壓治療約20 d后曾無明顯誘因下出現(xiàn)頭痛，伴胸悶氣促，至急診就診。查體：血壓191/63 mmHg，其余無異常。急診予以硝苯地平片10 mg一次，1 h后復(fù)測血壓204/80 mmHg，遂予鹽酸烏拉地爾25 mg+生理鹽水250 mL靜滴，血壓逐漸恢復(fù)平穩(wěn)。

3 討論

患者長期血壓控制穩(wěn)定，近期血壓控制不佳可能與疾病、環(huán)境變化、情緒變化、藥物等因素有關(guān)。

3.1 疾病因素

患者既往病史提示，近期血壓偏高也可能為高血壓疾病進展導(dǎo)致。但近期冠狀動脈造影+冠狀動脈血管超聲+超聲心動圖檢查結(jié)果無明顯異常，心內(nèi)科評估心血管基礎(chǔ)疾病相對穩(wěn)定。且目前已調(diào)整至四聯(lián)降壓治療，強度較大，短期內(nèi)血壓升高，需考慮其他因素。

3.2 環(huán)境、情緒因素

患者因工作壓力、社會因素、軀體疾病以及生活事件等的影響，可能會出現(xiàn)抑郁、焦慮、恐懼等負(fù)面情緒，引起體內(nèi)激素水平調(diào)節(jié)紊亂，引起腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)等過度激活，導(dǎo)致血壓控制困難[5]。通過跟患者溝通詢問了解，患者近來生活和情緒較穩(wěn)定，飲食睡眠可，并未出現(xiàn)抑郁、焦慮、恐懼等負(fù)面情緒，因此，環(huán)境因素導(dǎo)致患者血壓控制不佳的可能性較小。

3.3 藥物因素

患者血壓控制不佳也可能與藥物因素有關(guān)，如：降壓藥用藥依從性不佳（詢問患者后排除用藥依從性不佳的因素）；抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)、藥物相互作用等。

3.3.1 抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)

患者目前所用的抗結(jié)核藥，一般不會導(dǎo)致血壓升高。也有文獻[6]報道一些原本無高血壓的結(jié)核病患者，在使用利福霉素類藥物后出現(xiàn)血壓升高，而停用這類藥物后血壓恢復(fù)正常。研究認(rèn)為，利福平或利福噴丁可引起交感神經(jīng)沖動增強，導(dǎo)致腎上腺髓質(zhì)活動增加，醛固酮分泌增加，引起鈉潴留，導(dǎo)致血壓升高；另外利福平可引起患者失眠從而導(dǎo)致血壓升高。目前該患者并無下肢水腫，且正在服用具有利尿作用的降壓藥氫氯噻嗪；同時近期睡眠與之前無明顯變化?？紤]該患者利福噴丁藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致血壓升高的可能性較小。

3.3.2 抗結(jié)核藥物相互作用

利福平、利福噴丁是CYP3A4強效誘導(dǎo)劑，利福平可使CYP3A4活性平均增加3倍，利福噴丁可使CYP3A4活性平均增加4.5倍，可導(dǎo)致CYP3A4底物血藥濃度明顯減低[4]。異煙肼為CYP3A4弱抑制劑。雖然異煙肼對CYP3A4的作用與利福平、利福噴丁相反，但作用強度不同，合用時，利福平、利福噴丁對CYP3A4的誘導(dǎo)作用占主導(dǎo)[7]。因此，從相互作用來看，需要特別重視利福平、利福噴丁的CYP3A4強誘導(dǎo)作用。

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）主要經(jīng)腎臟排泄，如卡托普利和賴諾普利是活性藥物，在體內(nèi)不經(jīng)代謝直接發(fā)揮降壓作用，且以原型經(jīng)腎臟排出。而貝那普利、依那普利等前體藥主要在肝臟酯酶的作用下水解成活性產(chǎn)物，主要經(jīng)腎臟排泄。因此，ACEI在理論上與CYP的關(guān)聯(lián)較小，不受肝藥酶影響。

血管緊張素受體阻滯劑（angiotensin receptor blocker，ARB）如氯沙坦主要通過CYP3A4、2C9代謝，利福平可通過誘導(dǎo)CYP3A4和CYP2C9酶活性促進氯沙坦及其活性代謝物的消除，使其降壓效果顯著下降[8]。其他ARB如厄貝沙坦主要經(jīng)葡萄糖醛酸化、CYP2C9代謝，奧美沙坦酯、纈沙坦、替米沙坦、坎地沙坦酯等均不通過CYP450酶系代謝，利福平對其可能無明顯影響，也未見相關(guān)報道。

利尿劑如氫氯噻嗪、呋塞米和布美他尼以原型從腎臟排泄為主，僅吲達帕胺主要經(jīng)CYP3A4、2C19代謝[9]，故利福平與利尿劑的相互作用可能僅存在于利福平/吲達帕胺。

b受體阻滯劑如美托洛爾主要經(jīng)CYP2D6，小部分經(jīng)CYP3A4代謝；比索洛爾50%經(jīng)CYP2D6、3A4代謝（50%原形經(jīng)腎臟排泄）；阿替洛爾不經(jīng)CYP代謝（約90%以原形經(jīng)腎臟排泄，約10%為P-gp底物）；普萘洛爾主要經(jīng)CYP1A2、2D6代謝，次要經(jīng)CYP2C19、3A4代謝。Bennett等[10]發(fā)現(xiàn)利福平可使美托洛爾平均藥時曲線下的面積（AUC）下降33%，利福平停用15d后，美托洛爾的藥動學(xué)水平恢復(fù)正常。Herman等[11]在6名健康男性受試者中發(fā)現(xiàn)，利福平可顯著降低普萘洛爾血藥濃度。除此之外，利福平也會使阿替洛爾和比索洛爾的AUC下降。研究提示，雖然利福平會影響大部分b受體阻滯劑的體內(nèi)暴露量和藥效，但此類相互作用一般無明顯的臨床意義。

鈣通道阻滯劑（calcium channel blocker，CCB）藥物（如：硝苯地平、氨氯地平、尼卡地平、馬尼地平、巴尼地平和維拉帕米等）主要通過CYP3A4代謝，利福平可通過誘導(dǎo)CYP3A4的活性而增加CCB類藥物代謝，降低降壓療效。Agrawal等[12]發(fā)現(xiàn)高血壓合并結(jié)核的治療中，16名服用氨氯地平的患者開始利福平抗結(jié)核治療后，氨氯地平的血藥濃度下降52%～100%（平均81.7%），需增加降壓藥劑量或停用利福平才能維持血壓穩(wěn)定。Ndanusa等[13]在健康人群發(fā)現(xiàn)利福平可導(dǎo)致硝苯地平AUC從574.4 mg/（h·L）下降至205.25 mg/（h·L），平均消除半衰期從2.62 h降至1.03 h。Holtbecker等[14]發(fā)現(xiàn)服用硝苯地平的患者在給予利福平7 d以后，其口服生物利用度從41.2%下降至5.3%。硝苯地平控釋片說明書已明確提出與利福平聯(lián)用后，該藥達不到有效的血藥濃度，因此禁止與利福平聯(lián)用。

綜上所述，患者血壓控制不佳的主要原因可能是利福噴丁與CCB類降壓藥的相互作用，即利福噴丁誘導(dǎo)氨氯地平、硝苯地平代謝，藥效降低，導(dǎo)致血壓偏高。

4 治療矛盾與建議

該患者經(jīng)過經(jīng)驗性抗結(jié)核治療，2個月四聯(lián)強化，病灶吸收明顯，原則上應(yīng)進行利福噴丁+異煙肼二聯(lián)鞏固治療。但是目前降血壓治療和利福噴丁存在治療矛盾，因相互作用而導(dǎo)致血壓控制不佳。多學(xué)科診療團隊（MDT）討論：藥師評估藥物相互作用，主要為利福噴丁與CCB的相互作用導(dǎo)致，維持血壓穩(wěn)定可能需要更換藥物治療方案；心內(nèi)科醫(yī)生考慮患者目前降壓方案為b受體阻滯劑+ARB+利尿劑+CCB四聯(lián)用藥，降壓方案的更換余地很小；呼吸科醫(yī)生考慮患者雖未確診結(jié)核，但診斷性抗結(jié)核治療有效，臨床考慮肺結(jié)核診斷，仍需繼續(xù)抗結(jié)核治療，選用其他二線藥物替代利福噴丁。氟喹諾酮類藥物體外抗結(jié)核分枝桿菌活性較強，在一線藥物耐藥和/或不耐受的情況下，可作為二線抗結(jié)核藥物。根據(jù)《抗結(jié)核藥物超說明書用藥專家共識》，對于初治和復(fù)治敏感結(jié)核病，在一線抗結(jié)核藥物不能組成有效治療方案時，可考慮使用左氧氟沙星[15]。綜合評估權(quán)衡后，停用利福噴丁，換用左氧氟沙星片0.5 g qd po。目前屬于抗結(jié)核維持治療期，故患者維持方案為：左氧氟沙星0.5 g qd po + 異煙肼片0.3 g qd po。門診繼續(xù)隨訪呼吸道癥狀及影像學(xué)等。由于利福噴丁停藥后其酶誘導(dǎo)作用會持續(xù)2周左右[16]，藥師囑咐患者，繼續(xù)現(xiàn)在的降血壓治療方案，密切監(jiān)測血壓。待2～3周后心內(nèi)科隨訪調(diào)整降血壓方案。

5 隨訪

患者繼續(xù)左氧氟沙星+異煙肼聯(lián)合抗結(jié)核治療2.5月，期間隨訪無發(fā)熱及其他呼吸道癥狀，胸部CT提示病灶繼續(xù)吸收。且血壓逐漸下降，根據(jù)血壓情況逐漸調(diào)整降壓方案，目前降壓藥已減少至2種（鹽酸阿羅洛爾片5 mg bid po + 苯磺酸氨氯地平片5 mg qd po），血壓控制穩(wěn)定在120/70 mmHg左右。

6 體會

藥物相互作用是臨床常見的導(dǎo)致藥物治療矛盾的原因，如利福平、利福噴丁是CYP3A4強誘導(dǎo)劑，與很多通過該酶代謝的藥物可以產(chǎn)生明顯的藥物相互作用，從而影響藥效。及時發(fā)現(xiàn)因藥物相互作用導(dǎo)致的藥效變化是前提，而如何處理藥物相互作用，解決治療矛盾則需要綜合評估、權(quán)衡利弊，找到最佳的解決途徑。臨床藥師通過運用藥動學(xué)知識，發(fā)現(xiàn)并處理藥物相互作用導(dǎo)致的治療矛盾是參與臨床治療不可或缺的能力。

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