倪婷，趙海寧

1青海大學(xué)研究生院，西寧 810016

2青海大學(xué)附屬醫(yī)院乳腺甲狀腺腫瘤外科，西寧 810000

目前乳腺癌（breast cancer，BC）已成為全球女性最常見的惡性腫瘤，也是女性惡性腫瘤相關(guān)死亡的主要原因之一。在中國，BC的發(fā)病年齡逐漸年輕化，且城市中心地區(qū)的發(fā)病率高于農(nóng)村貧困地區(qū)。一些內(nèi)源性和外源性激素在BC的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用。甲狀腺作為人體的重要內(nèi)分泌器官，在調(diào)節(jié)機(jī)體的生長、發(fā)育和代謝過程中發(fā)揮不可或缺的作用。乳腺和甲狀腺作為激素反應(yīng)性器官，均受下丘腦-垂體內(nèi)分泌軸的調(diào)節(jié)。因此，BC和甲狀腺疾病可能存在一定的聯(lián)系。本文就BC與甲狀腺疾病可能共同存在的病理機(jī)制作一綜述，以期為BC的早期診斷及治療提供新的思路及理論依據(jù)。

1 碘與鈉碘轉(zhuǎn)運(yùn)體（sodium-iodide symporter，NIS）

碘是一種人體不可或缺的微量元素，甲狀腺和乳腺組織通過NIS實(shí)現(xiàn)碘的轉(zhuǎn)運(yùn)和利用。相關(guān)研究表明，BC在缺碘地區(qū)的發(fā)病率較高，這可能是因?yàn)榈馊狈?huì)刺激促性腺激素分泌，引起高雌激素（estrogen，E）狀態(tài)。此外，增加膳食碘的攝入可減少BC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但過量的碘攝入會(huì)通過刺激雌激素受體α（estrogen receptor α，ERα）的轉(zhuǎn)錄活性增加BC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。因此，碘的吸收和氧化障礙可能促進(jìn)了BC的發(fā)生、發(fā)展。

相關(guān)研究表明，與健康乳腺組織比較，BC組織中NIS蛋白的表達(dá)增加，且其表達(dá)水平與雌激素受體（estrogen receptor，ER）呈正相關(guān)。NIS蛋白主要在細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，而乳腺中的NIS位于基底膜外側(cè)。因此，NIS蛋白的錯(cuò)誤定位可能導(dǎo)致NIS表達(dá)水平和碘攝取的差異。因此，NIS可能在未來BC的靶向治療中發(fā)揮重要作用。

膳食碘缺乏和由NIS定位錯(cuò)誤引起的細(xì)胞內(nèi)碘缺乏可能導(dǎo)致BC的發(fā)生，這為BC的臨床治療提供了新的思路。例如，適量碘攝入可能作為BC的重要預(yù)防措施，對ER陰性的BC患者可通過提高腫瘤細(xì)胞中NIS的表達(dá)進(jìn)行放射性碘治療。

2 甲狀腺功能與BC

2.1 甲狀腺激素（thyroid hormone ，TH）與BC

TH可對包括乳腺在內(nèi)的幾乎所有人體組織的生長、分化、代謝和生理功能產(chǎn)生不同的生物學(xué)效應(yīng)。甲狀腺功能與BC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及臨床特征的關(guān)系已被廣泛研究，但結(jié)論不盡相同。研究表明，在TH處于正常高值或甲狀腺功能亢進(jìn)的患者中，BC與其他惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)不斷增加。此外，一些研究發(fā)現(xiàn)，高水平的TH會(huì)導(dǎo)致腫瘤直徑增加和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)升高，其生理機(jī)制如下：①體外研究表明，高水平的TH可能具有類似E的作用，可能促進(jìn)BC細(xì)胞增殖和血管生成。②Sar等應(yīng)用三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T）對具有高度轉(zhuǎn)移性的人乳腺癌MCF-7細(xì)胞進(jìn)行處理，發(fā)現(xiàn)其可加速細(xì)胞凋亡，提示T可能通過影響B(tài)C細(xì)胞的增殖和凋亡進(jìn)而影響腫瘤大小。③乳腺脂肪組織中存在的甲狀腺激素受體（thyroid hormone receptor，TR）在誘導(dǎo)乳腺組織分化和小葉增長的過程中發(fā)揮類似于E的作用。

另有研究表明，甲狀腺功能減退會(huì)促進(jìn)BC的發(fā)生。岑?？『蜅顒Σǖ难芯拷Y(jié)果表明，晚期BC患者的血清甲狀腺素（thyroxine，T）水平明顯低于健康體檢者。這可能與TH的產(chǎn)生受惡性疾病及腫瘤分期的影響有關(guān)，且腫瘤分期較晚的患者，肝臟功能損傷嚴(yán)重，導(dǎo)致血清TH水平下降。Chiappa等研究表明，TH水平與BC的發(fā)生發(fā)展無關(guān)。因此，TH水平與BC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)尚無確切的因果關(guān)系，但大多數(shù)研究認(rèn)為甲狀腺功能亢進(jìn)可能促進(jìn)BC的發(fā)生發(fā)展，但BC發(fā)生后也會(huì)引起體內(nèi)激素水平的改變。

2.2 促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone ，TSH）與BC

TSH是腺垂體分泌的活性激素之一，根據(jù)體內(nèi)激素水平反饋性調(diào)節(jié)甲狀腺功能。研究發(fā)現(xiàn)，BC患者的血清TSH水平明顯高于健康體檢者。張克明等研究發(fā)現(xiàn)，高水平的TSH與晚期BC有關(guān)。這可能是因?yàn)橥砥贐C患者的TH水平降低，反饋性引起TSH增加。與此相反，Rasmusson等未發(fā)現(xiàn)TSH與BC臨床分期的關(guān)系。因此，TSH水平與BC的關(guān)系需待通過更大樣本量的前瞻性或橫斷面研究進(jìn)一步探索。

2.3 TR與BC

TH對BC組織的影響除取決于其在血液系統(tǒng)中的表達(dá)水平外，還取決于細(xì)胞中TR的表達(dá)水平。TR屬于核激素受體，包括TRα和TRβ兩種亞型。Conde等研究發(fā)現(xiàn)，浸潤性BC患者中TRα的表達(dá)水平高于良性乳腺腫瘤患者。與此相反的是，TRβ1通常被認(rèn)為是腫瘤相關(guān)抑制因子。在早期BC患者中，TRβ1高表達(dá)與良好的腫瘤特性相關(guān)，包括ER陽性、腫瘤直徑小和淋巴結(jié)陰性等。此外，TRβ1的表達(dá)水平與BC患者的預(yù)后呈正相關(guān)，在未來可能作為判斷BC預(yù)后的生物標(biāo)志物。因此，TRβ激動(dòng)劑或許能夠作為BC的治療靶點(diǎn)。

3 自身免疫性甲狀腺?。╝utoimmune thyroid diseas e，AITD）與BC

AITD患者表現(xiàn)為特征性的甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPO-Ab）和甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TgAb）表達(dá)水平升高。這兩種自身免疫抗體與BC具有牢固的聯(lián)系。研究表明，高水平的TPO-Ab與BC的高發(fā)病率相關(guān)。此外，TPO-Ab陰性患者相較于TPO-Ab陽性患者的BC轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)低，且預(yù)后相對較好。因此，低水平的TPO-Ab被認(rèn)為是預(yù)防BC的潛在保護(hù)劑。此外，BC細(xì)胞中的乳過氧化物酶（lactoperoxidase，LPO）與甲狀腺過氧化物酶（thyroid peroxidase，TPO）具有相似的作用機(jī)制，并與TPO的一些自身抗體發(fā)生交叉反應(yīng)。TPO是甲狀腺與BC之間的主要聯(lián)系抗原，因此，TPO-Ab與BC之間的潛在作用機(jī)制值得關(guān)注，從而有助于指導(dǎo)臨床制訂BC的相關(guān)預(yù)防和治療策略。

4 甲狀腺癌（thyroid carcinoma ，TC）與BC

4.1 TC與BC的流行病學(xué)

TC和BC是女性發(fā)病率最高的兩種惡性腫瘤。隨著惡性腫瘤早期診斷率的提高及治療方法的不斷改進(jìn)，腫瘤患者的生存期獲得了明顯改善。因此，很多惡性腫瘤長期生存者可能具有較高的發(fā)生第二原發(fā)性惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，分別確診為BC或TC的患者中，發(fā)生TC或BC的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)明顯增加。由于甲狀腺及乳腺均受下丘腦-垂體軸的調(diào)節(jié)，因此，了解BC和TC之間可能存在的共同病因有助于更好地理解這兩種惡性腫瘤的發(fā)生機(jī)制。

4.2 BC繼發(fā)TC

研究表明，當(dāng)BC患者出現(xiàn)ER陽性、孕激素受體（progesterone receptor，PR）陽性、Ki-67處于較高水平或人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）高表達(dá)狀態(tài)時(shí)，提示其發(fā)生侵襲性高的TC的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加。BC中繼發(fā)TC的患者較單純原發(fā)性BC患者的年齡更大，甲狀腺腫瘤更小，發(fā)生濾泡性甲狀腺癌的可能性更大。

4.3 TC繼發(fā)BC

TC患者中TgAb、TPO-Ab表達(dá)增加可能提示具有較高的BC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。TC中繼發(fā)BC的患者較單純原發(fā)性BC患者更年輕，乳腺腫瘤更小，ER陽性、PR陽性及混合性導(dǎo)管癌和小葉浸潤癌的比例更高。因此，應(yīng)該加強(qiáng)對TC患者的警惕性篩查。

4.4 TC與BC之間可能存在的共同病理機(jī)制

上述研究提示有必要進(jìn)一步闡明TC和BC之間可能的共同生物學(xué)機(jī)制。遺傳傾向、激素因素和輻射因素已被假定為共同的病因，但尚未在二者之間建立明確的關(guān)系。考登綜合征（Cowden syndrome，CS）是一種少見的遺傳性疾病，其發(fā)生原因?yàn)榧?xì)胞周期檢查點(diǎn)激酶2（checkpoint kinase 2，CHEK2）基因突變引起DNA損傷，CS是目前已知的唯一一種增加同一個(gè)體發(fā)生BC和分化型TC風(fēng)險(xiǎn)的腫瘤綜合征。研究發(fā)現(xiàn)，E能夠促進(jìn)甲狀腺腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。TH也可通過與E相互作用模擬或增強(qiáng)E對BC增殖的影響。臨床中常采用放射性碘（I）通過NIS靶向治療TC。然而，在此過程中乳腺組織表達(dá)的NIS也可吸收I，引起乳腺組織損傷及細(xì)胞突變。大約80%的BC表現(xiàn)為ER陽性，內(nèi)分泌治療藥物他莫昔芬是一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（selective estrogen receptor modulator，SERM），可以刺激TSH產(chǎn)生，并可在大鼠模型中誘導(dǎo)甲狀腺組織增殖。但SERM對甲狀腺腫瘤發(fā)生的影響尚未獲得充分研究。TC和BC間的雙向聯(lián)系對這兩種疾病的臨床監(jiān)測和管理具有重要意義。因此，對于原發(fā)性BC或TC術(shù)后患者，應(yīng)提高預(yù)防繼發(fā)TC或BC的意識，定期進(jìn)行篩查。

5 小結(jié)

BC是多因素相互作用的結(jié)果，包括種族、基因表達(dá)失調(diào)、激素和信號通路改變及環(huán)境因素等。碘缺乏和NIS的錯(cuò)誤定位均會(huì)增加BC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，甲狀腺功能障礙和自身免疫均會(huì)對BC產(chǎn)生影響。大部分研究結(jié)果證明，甲狀腺功能亢進(jìn)與BC的發(fā)生發(fā)展呈正相關(guān)，TSH與BC的發(fā)生發(fā)展呈負(fù)相關(guān)。TPO作為甲狀腺和BC之間的主要聯(lián)系抗原，提示甲狀腺和乳腺組織間具有潛在的共同通路，NIS介導(dǎo)的放射性碘治療和TSH受體拮抗劑也為BC的診斷和治療提供了新思路。BC后繼發(fā)TC的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，反之亦然，二者之間潛在的共同生物學(xué)機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。由于甲狀腺和乳腺均為激素反應(yīng)性器官，因此，很難區(qū)分二者真正的相關(guān)性和偶然相關(guān)性。希望在未來的研究中可以根據(jù)不同BC亞群的甲狀腺特性和相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)分層進(jìn)行分類研究，盡可能減少實(shí)驗(yàn)中的混雜因素，從而為研究BC的發(fā)病機(jī)制及防治策略提供更客觀的科學(xué)理論依據(jù)。