陳 潔，張 波

中日友好醫(yī)院超聲醫(yī)學科，北京100029

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關的代謝應激性肝損傷，疾病譜包括非酒精性肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)、肝硬化和肝細胞癌[1]。NAFLD的全球平均患病率約為25.24%，我國患病率約為20.09%，兩者都在逐年增加[2- 3]。NAFLD發(fā)展過程中，在肝臟脂肪變性基礎上出現(xiàn)肝細胞損傷，發(fā)生變性壞死，進而導致肝細胞再生和纖維結締組織增生，肝纖維化形成，最終發(fā)展為肝硬化，已成為僅次于病毒性肝炎的肝移植病因[2，4]。NAFLD肝臟脂肪變性程度與代謝綜合征、心血管事件風險相關[5]，同時其嚴重肝臟脂肪變性與纖維化進展有關[6]，因此準確評估肝臟脂肪變性程度對于NAFLD的管理非常重要。

肝組織活檢是臨床中診斷NAFLD的金標準。肝臟脂肪變性組織學特征表現(xiàn)為大泡性或大泡為主的脂肪變累及5%以上的肝細胞[1]。根據(jù)組織學肝細胞脂肪含量的不同，NAFLD的肝臟脂肪變性分級為：S0(<5%，無)、S1(5%～33%，輕度)、S2(33%～66%，中等)、S3(> 66%，嚴重)[7]。但在臨床實際操作中，肝活檢取樣困難，存在內(nèi)出血、血腫等并發(fā)癥的風險，不適合重復操作且有一定程度的取樣誤差[8- 9]，因此不適合作為常規(guī)篩查和動態(tài)監(jiān)測的手段。近年來有研究認為，磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)相關技術有望成為肝脂肪變性定量診斷的金標準。核磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy，MRS)已被用于幾項大型流行病學研究，目前隨著MRI質子密度脂肪分數(shù)(proton density fat fraction，PDFF)的發(fā)展，MRI-PDFF被廣泛用于肝脂肪變性程度分類以及量化分析[10- 12]。通過磁共振測定肝組織內(nèi)脂質的容積分數(shù)，MRI-PDFF 能準確反映肝臟脂肪變性[13]，但MRI檢查費時、費用高，也難以被廣泛應用于NAFLD患者的評估。

與組織活檢和MRI相比，超聲是篩查肝臟脂肪變性的有效方法，并且有價廉、無創(chuàng)、易于推廣應用的優(yōu)勢。當肝臟超聲表現(xiàn)為肝實質回聲增強、肝腎回聲反差明顯、肝內(nèi)管道結構不清，或肝臟遠場回聲逐漸衰減時，在臨床上考慮診斷為脂肪肝[14]。目前臨床上根據(jù)灰階超聲肝臟衰減和肝內(nèi)血管模糊程度進行分度，但此分度受操作者經(jīng)驗和儀器影響較大，因此仍然需要客觀定量的評估方法。本文主要總結了超聲定量技術評估NAFLD肝臟脂肪變性的研究現(xiàn)狀，根據(jù)超聲接收信號原理不同，評估手段分為衰減系數(shù)和背向散射系數(shù)兩大類，前者主要有受控衰減參數(shù)(controlled attenuation parameter，CAP)、聲衰減成像(attenuation imaging，ATI)、超聲肝/腎強度比和肝衰減率定量測量。

CAP

CAP是FibroScan(法國，Echosense公司)基于超聲肝臟瞬時彈性成像診斷脂肪肝的技術，其特點是采用A型超聲換能器，以一定的推力對體表施以50 Hz低頻推動，以此產(chǎn)生瞬時剪切形變向組織內(nèi)傳播[15]，因此能有效進行肝臟彈性測量(liver stiffness measurement，LSM)，從而檢測肝臟硬度。同時通過測量聲波穿過介質的能量損失，得到3.5 MHz固定頻率時的CAP[16]。CAP以dB/m為單位，在瞬時彈性成像測量硬度的同一位置，采用相同的頻率評估脂肪變性[17]。

研究顯示，CAP對NAFLD有一定的診斷作用，可用于連續(xù)性隨訪和即時監(jiān)測[18]。Naveau等[19]研究發(fā)現(xiàn)，CAP區(qū)分肝臟脂肪變性的S3和S0-S1-S2準確性為0.79±0.03(95%CI：0.71～0.74)，從S3區(qū)分S0準確性為0.85±0.05(95%CI：0.73～0.92)。Eddowes 等[20]通過CAP評估NAFLD肝臟脂肪變性和纖維化的研究發(fā)現(xiàn)，CAP診斷S≥S1的受試者工作特征曲線下面積(area under the receiver operating characteristic curve，AUROC)為0.87(95%CI：0.82～0.92)，診斷S≥S2的為0.77(95%CI：0.71～0.82)，診斷S≥S3的為0.70(95%CI：0.64～0.75)。LSM診斷肝纖維化F≥F2的AUROC為0.77(95%CI：0.72～0.82)，F(xiàn)≥F3的為0.80(95%CI：0.75～0.84)，F(xiàn)=F4的為0.89(95%CI：0.84～0.93)。目前CAP對于診斷肝臟脂肪變性的截斷值不一致，難以定義最佳截斷值，因此需要大規(guī)模的人群研究[21]。此外，F(xiàn)ibroScan缺乏圖像引導，無法避開大血管和占位，可能會導致評估結果不準確。

國產(chǎn)超聲儀器FibroTouch在FibroScan的基礎上增加了圖像引導。吳李賢等[22]以MRI多回波水脂分離技術的檢查結果為評判標準，將FibroTouch的CAP與其進行比較，結果顯示脂肪肝患者、中度和重度脂肪肝患者曲線下面積分別為0.956、0.956和0.839(P均<0.01)，表明FibroTouch對NAFLD肝臟脂肪變性診斷有一定意義，但仍需要以病理為金標準開展進一步研究。目前以FibroTouch為檢查手段且以病理為金標準的研究主要集中于病毒性肝炎肝纖維化[23- 24]。

ATI

ATI是2018年日本Canon 公司在Aplio i系列彩超儀器中推出的新技術。超聲波在介質中傳播時由于聲能減少產(chǎn)生衰減，且在不同介質中衰減程度不同[14]，同時超聲聲束強度也隨著傳播深度而變化，根據(jù)信號強度曲線的斜率獲得衰減系數(shù)(attenuation coefficient，AC)[25]，ATI可通過AC在肝臟感興趣區(qū)(region of interest，ROI)評估肝臟。ATI是在二維超聲圖像基礎上完成的，能有效避開大血管和局灶肝病變，便于評價肝臟彌漫性病變，例如NAFLD。

2018年經(jīng)美國食品藥品管理局批準，Canon Aplio i800系列開始被用于評估肝臟疾病譜，包括脂肪變性、脂肪性肝炎和肝硬化。目前ATI相關研究大部分集中于評估肝臟脂肪變性，且越來越多的研究提示，ATI對于評估肝臟脂肪變性有較高的診斷價值。

Bae等[26]對108例接受肝穿刺活檢和ATI檢查患者的研究顯示，ATI診斷肝脂肪變性的AUROC、靈敏度、特異度和衰減系數(shù)(attenuation coefficient，AC)最佳截斷值的范圍分別為0.843～0.926、74.5%～100.0%、77.4%～82.8%和0.635～0.745；多因素分析結果表明，脂肪變性程度是AC的唯一重要決定因素，而纖維化程度、壞死性炎癥不是AC的決定因素。

Tada等[25]對148例患者肝臟活檢組織學和ATI結果的分析表明，隨著脂肪變性程度的增加，AC顯著升高(P<0.001)；ATI診斷S1、S2、S3的AUROC分別為0.85、0.91、0.91，其中肥胖患者S1、S2、S3的AUROC分別為0.72、0.72、0.78。

Dioguardi等[27]對101例患者肝組織活檢和ATI結果的研究表明，AC與脂肪變性呈顯著正相關(r=0.58，P<0.01)，脂肪變性組具有更高的AC[分別為(0.77±0.13)和(0.63±0.09)dB/(cm·MHz)；P<0.01，AUROC=0.805]。當AC截斷值為0.69 dB/(cm·MHz)時，診斷脂肪變性(S1～S3)的靈敏度和特異性分別為76%和86%。晚期纖維化(F3～F4)的存在并不影響AC結果。

Ferraioli等[28]對114例有肝臟脂肪變性風險患者和15名健康對照者的研究表明，以MRI-PDFF大于5%作為肝臟脂肪變性金標準時，ATI和MRI-PDFF顯著相關(r=0.58，P<0.01)。ATI診斷肝臟脂肪變性AUROC為 0.91(0.84～0.95，P<0.0001)。ATI診斷肝臟脂肪變性S>0和S>1的截斷值分別為0.63和0.72dB/(cm·MHz)。ATI診斷肝臟脂肪變性相對于CAP有一定優(yōu)勢，尤其在S>1時優(yōu)勢顯著(P=0.04)。

Jeon等[29]對87例受試者的研究表明，當肝脂肪變性標準為MRI-PDFF>5%和MRI-PDFF>10%時，ATI診斷的AUROC分別為0.76(95%CI：0.66～0.85)和0.88(95%CI：0.79～0.94)。AC與MRI-PDFF顯著相關(r=0.66，P<0.0001)。以上ATI研究見表1。

表1 ATI評估NAFLD脂肪變性的研究Table 1 Studies of NAFLD steatosis evaluation by ATI

Yoo等[30]對143例有肝臟脂肪變性風險的患者和18例健康對照者的研究表明，ATI的觀察者內(nèi)部可重復性組內(nèi)相關系數(shù)(intraclass correlation coefficient，ICC)為0.929(95%CI：0.901～0.949)，變異系數(shù)為7.1%，觀察者之間ATI測量可重復性ICC為0.792(95%CI：0.549～0.916)，由此認為ATI表現(xiàn)出較高的觀察者內(nèi)部和觀察者組間的可重復性。

超聲肝/腎強度比與肝衰減率定量測量

聲傳播伴隨著能量的傳播，單位時間內(nèi)通過垂直于聲波傳播方向單位面積的能量以聲強表示[14]。也有研究以肝腎ROI強度的比值及肝衰減率評價脂肪肝的嚴重程度。在灰階超聲下，確定肝和腎皮質區(qū)域(ROI)的平均灰度強度，得到相應肝/腎強度比值。在肝內(nèi)選擇深度差4～6 cm的兩個ROI，并結合近場和遠場ROI的平均回波強度、距離、聲波頻率計算得到肝衰減率[31]。

Webb[32]等和Mancini等[33]提出，經(jīng)過儀器計算后處理的超聲肝/腎回聲強度比與病理組織學和1H-MRS診斷的肝脂肪含量高度相關。Xia等[34]研究發(fā)現(xiàn)，肝/腎強度比和肝衰減率與1H-MRS測量的肝臟脂肪含量呈顯著正相關，并提出建立以肝/腎強度比和肝衰減率為變量的模型。Zhang等[31]以1H-MRS為金標準的研究表明，該定量模型診斷脂肪肝的最佳點為9.15%，脂肪肝的診斷敏感性和特異性分別為94.7%和100.0%。該技術需結合MATLAB等計算機軟件后處理，操作復雜，限制了其臨床應用。

背向散射技術

超聲波在傳播過程中，當界面明顯小于聲波波長時可發(fā)生散射。散射信號能被探頭接收，通過儀器處理得到背向散射積分(integrated backscatter，IBS)[35]。由于肝臟脂肪變性不同程度可能引起不同的散射，故IBS可被用于肝臟脂肪變性的研究。Lin等[36]對204名成人受試者的隊列研究表明，IBS診斷NAFLD(MRI-PDFF> 5%)在驗證組中的靈敏度和特異度分別為87%和91%。周學剛等[37]對65例NAFLD患者的研究發(fā)現(xiàn)，隨著肝臟脂肪變性嚴重程度增加，肝臟近場IBS也顯著增加。然而此技術受儀器設置等原因影響，分析數(shù)據(jù)有差異，甚至需要后續(xù)對聚焦、增益等影響因素進行校正、標準化，操作復雜。目前更多的背向散射技術相關研究則集中于心臟和血管領域[37- 38]。

小 結

NAFLD發(fā)病隱匿，無特異臨床表現(xiàn)，隨著肥胖人群的增多，NAFLD的發(fā)病率也逐漸增加。超聲根據(jù)聲波的衰減和散射原理，對肝臟脂肪變性程度進行探究和評估，具有無創(chuàng)、操作簡便的優(yōu)勢。在眾多方法中，超聲肝/腎強度比與肝衰減率定量測量、背向散射技術在超聲檢查外還需要后處理，操作實踐較復雜。CAP技術應用時間較長，多項研究證明其對肝脂肪變性分級的評估具有一定準確性，但其診斷截斷值尚無統(tǒng)一標準。ATI作為一項新技術，是近年來超聲研究新方向和熱點之一。越來越多的研究提示，ATI對肝臟脂肪變性具有一定的診斷價值，因此其臨床應用價值值得進一步研究和驗證。