宋子衿，賴順凱，鐘舒明，賈艷濱

1暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院精神醫(yī)學(xué)科，廣州 510630

2暨南大學(xué)管理學(xué)院，廣州 510632

自殺是在死亡意愿下由自我傷害導(dǎo)致的死亡，是一個(gè)不容忽視的公共健康問(wèn)題。調(diào)查顯示，自殺是全世界15至24歲人群死亡的首要原因，全球每年約有80萬(wàn)人死于自殺[1]。美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心(Centers for Disease Control and Prevention，CDC)將自殺式的自我暴力分為自殺、自殺未遂和自殺意念。自殺和自殺未遂都是以自殺意念為前提的一種行為。

影像遺傳學(xué)結(jié)合遺傳學(xué)和影像學(xué)，將腦成像技術(shù)融入遺傳學(xué)研究，為自殺行為的生物學(xué)機(jī)制研究提供了新的方法和切入點(diǎn)。常用的影像技術(shù)有結(jié)構(gòu)性磁共振成像(structural magnetic resonance imaging，sMRI)、功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)、正電子發(fā)射斷層掃描成像(positron emission tomography，PET)、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(single-photon emission computed tomography，SPECT)及腦磁圖(magnetoencephalography，MEG)等。sMRI常被用于無(wú)創(chuàng)性的探究人腦體積、厚度等結(jié)構(gòu)特征；fMRI通過(guò)測(cè)量血氧依賴水平(blood oxygen level dependent，BOLD)信號(hào)來(lái)研究腦活動(dòng)變化，從而反映腦功能的情況；PET、SPECT通過(guò)使用放射性示蹤劑來(lái)測(cè)量腦區(qū)的代謝過(guò)程或其他生理活動(dòng)變化；MEG則通過(guò)記錄神經(jīng)細(xì)胞生物電流的磁場(chǎng)變化來(lái)反映大腦活動(dòng)。

遺傳學(xué)研究表明，自殺行為涉及多個(gè)候選基因，如5-羥色胺系統(tǒng)、多巴胺系統(tǒng)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和下丘腦-垂體-腎上腺軸基因等，基因間的交互作用也會(huì)影響自殺行為。影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，自殺行為與額葉、杏仁核、丘腦、海馬等多個(gè)腦區(qū)的結(jié)構(gòu)和功能改變有關(guān)，這些腦區(qū)與記憶、執(zhí)行控制等認(rèn)知功能及情緒密切相關(guān)。本文從與自殺行為有關(guān)的5-羥色胺系統(tǒng)、電壓門控Ca2+通道α- 1C亞通道(calcium voltage-gated channel subunit alpha1 C，CACNA1C)、γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)、紡錘體和著絲粒復(fù)合體亞基2(spindle and kinetochore associated complex subunit 2，SKA2)等基因及其相關(guān)腦區(qū)進(jìn)行綜述，以期對(duì)自殺行為的影像遺傳學(xué)機(jī)制進(jìn)行深入探討，為自殺干預(yù)提供新思路。

自殺行為與5-羥色胺系統(tǒng)基因的影像遺傳學(xué)研究

5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(serotonin transporter，5-HTT)和色氨酸氫化酶(tryptophan hydroxylase，TPH)基因是自殺行為研究的候選基因。影像遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，5-HTT和TPH基因有重要作用。

5-HTT基因是常見的情緒調(diào)節(jié)的重要候選基因，編碼5-HTT蛋白。5-HTT位于5-羥色胺神經(jīng)元中，調(diào)節(jié)5-羥色胺的神經(jīng)傳遞。研究表明，抑郁癥自殺死亡者前額葉皮層(prefrontal cortex，PFC)、下丘腦和腦干中5-HTT濃度下降，自殺未遂抑郁癥患者中腦5-HTT結(jié)合顯著降低[2]，自殺未遂者蒼白球體積和5-HTT結(jié)合潛能呈負(fù)相關(guān)[3]。另有研究揭示，自殺未遂抑郁癥患者右側(cè)背外側(cè)前額葉皮層(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)的腦局部葡萄糖代謝率較低[4]，在使用芬氟拉明(5-羥色胺能激動(dòng)劑)后這一差異大約增加了1倍。

此外，5-HTT基因有一個(gè)常見的多態(tài)性為5-HTT基因啟動(dòng)子多態(tài)性(serotonin-transporter-linked polymorphic region，5-HTTLPR)，其s等位基因常被認(rèn)為會(huì)增加自殺風(fēng)險(xiǎn)。研究揭示，有更強(qiáng)環(huán)境依賴性的s等位基因攜帶者在生活壓力事件后更可能患抑郁癥，出現(xiàn)自殺意念或自殺嘗試，左側(cè)杏仁核-前扣帶回的功能耦合在其中起調(diào)節(jié)作用[5]。s等位基因轉(zhuǎn)錄活性降低可能與杏仁核反應(yīng)升高相關(guān)，可導(dǎo)致焦慮相關(guān)的自殺企圖、自殺行為及重度抑郁癥[6]。而l等位基因攜帶者在面對(duì)恐懼刺激時(shí)，杏仁核的神經(jīng)活動(dòng)更有規(guī)律、激活更少，這就會(huì)使其對(duì)壓力生活事件不太敏感，從而減少焦慮和自殺[7]。杏仁核和額葉之間的相互作用是有效情緒調(diào)節(jié)的核心。正常情況下的情緒下調(diào)可能依賴于PFC和背側(cè)扣帶回皮層的激活及杏仁核的抑制而實(shí)現(xiàn)，而s等位基因會(huì)增加杏仁核的活動(dòng)，同時(shí)減少杏仁核與膝下前扣帶回間的連接，使杏仁核功能紊亂，在行為上表現(xiàn)出焦慮增加，對(duì)生活壓力事件的適應(yīng)力減弱，這可能是導(dǎo)致情緒障礙[8]，甚至是自殺的重要因素。

此外也有少數(shù)研究未發(fā)現(xiàn)自殺未遂者相關(guān)腦區(qū)的結(jié)構(gòu)[9]和連接強(qiáng)度[10]的改變與5-HTTLPR 風(fēng)險(xiǎn)基因有關(guān)，這種結(jié)果的不一致可能受到種族、樣本量或方法差異等因素的影響。綜上，我們認(rèn)為5-HTT相關(guān)基因表達(dá)在自殺行為中具有重要作用，5-HTTLPR的s等位基因可能導(dǎo)致杏仁核、扣帶回等環(huán)路腦區(qū)功能異常，從而導(dǎo)致情緒失調(diào)、自殺行為等的出現(xiàn)。

TPH是5-羥色胺合成的限速酶，由TPH1和TPH2兩種基因編碼。TPH1基因在外周組織、松果體、下丘腦、杏仁核和垂體前葉中表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，TPH1 rs1800532[11]和rs1799913[12]均與自殺密切相關(guān)。rs1800532和rs1799913的AA和CA基因型患者的右中央前回、右中央后回灰質(zhì)體積(gray matter volume，GMV)均較CC基因型患者顯著降低，提示GMV降低、rs1800532/rs1799913 A等位基因可能與抑郁癥自殺未遂有關(guān)[13]。Zhang等[14]研究發(fā)現(xiàn)，左側(cè)DLPFC的GMV降低與抑郁癥嚴(yán)重程度及自殺意念有關(guān)，而右側(cè)DLPFC和右側(cè)腹內(nèi)側(cè)前額葉(ventrolateral prefrontal cortex，VLPFC)的GMV降低僅與自殺意念有關(guān)。總的來(lái)說(shuō)，TPH1 rs1800532/rs1799913 A等位基因可能參與自殺未遂患者的發(fā)病機(jī)制，并涉及額葉中央前、后回GMV降低。中央前回是額葉的一部分，控制反應(yīng)抑制的執(zhí)行，而抑制控制功能受損與自殺傾向密切相關(guān)，但TPH1 rs1800532/rs1799913基因具體如何調(diào)控相關(guān)通路尚無(wú)清晰結(jié)論。

自殺行為與CACNA1C基因的影像遺傳學(xué)研究

CACNA1C基因編碼α- 1C亞基，在認(rèn)知記憶，樹突及神經(jīng)元發(fā)育、存活等過(guò)程中起重要作用。

研究發(fā)現(xiàn)，CACNA1C基因rs1006737、rs2007044的風(fēng)險(xiǎn)變異會(huì)導(dǎo)致重性抑郁障礙、雙相情感障礙和精神分裂癥患者的大腦結(jié)構(gòu)和功能異常。其中大部分研究集中于rs1006737，如雙相情感障礙患者的rs1006737與左外側(cè)眶額皮層、前扣帶皮層吻側(cè)，以及額葉和頂葉皮層其他區(qū)域的厚度有關(guān)[15- 16]。此外，遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，CACNA1C基因不僅與多種精神障礙相關(guān)，而且可能會(huì)導(dǎo)致自殺[17]。fMRI研究進(jìn)一步表明，當(dāng)自殺未遂者被呈現(xiàn)刀割的自殺刺激圖片時(shí)，左側(cè)丘腦的信號(hào)強(qiáng)度與CACNA1C基因中多個(gè)CpG位點(diǎn)的甲基化程度呈正相關(guān)，提示患者在刺激情景中無(wú)法抑制情緒反應(yīng)或無(wú)法作出適應(yīng)性反應(yīng)而產(chǎn)生的自殺行為，可能是由CACNA1C基因調(diào)節(jié)的丘腦失調(diào)導(dǎo)致[18]。以往的影像遺傳學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)，rs1006737 A等位基因特別與雙側(cè)前額顳葉皮層和丘腦的激活增加相關(guān)[19]，在一定程度上支持了上述結(jié)論。也有研究表明，rs1006737 A等位基因攜帶者的額葉和枕葉區(qū)域表面積更小[20]，杏仁核的平均彌散量也更小[21]，當(dāng)患者觀看負(fù)性刺激時(shí)，A等位基因純合子青少年杏仁核BOLD信號(hào)增加，當(dāng)他們被指示下調(diào)其對(duì)負(fù)性刺激的情緒反應(yīng)時(shí)，其BOLD信號(hào)下降[22]。

上述研究提示，CACNA1C基因是重要的候選基因。rs1006737在各種精神障礙中被關(guān)注，并與額葉、顳葉、丘腦、杏仁核等多個(gè)腦區(qū)的功能和結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。在自殺行為中，丘腦可能起到更重要的作用。額葉-丘腦環(huán)路是認(rèn)知和情緒過(guò)程中的關(guān)鍵環(huán)路，丘腦在CACNA1C基因的作用下出現(xiàn)功能失調(diào)，可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)情緒失調(diào)和認(rèn)知受損，從而導(dǎo)致自殺意念，甚至是自殺行為?？偟膩?lái)說(shuō)，自殺行為的CACNA1C基因研究及影像遺傳學(xué)研究尚在起步階段，未來(lái)需進(jìn)一步明確相關(guān)腦區(qū)與自殺行為患者CACNA1C基因間的關(guān)系。

自殺行為與GABA基因的影像遺傳學(xué)研究

GABA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。GABA水平、神經(jīng)元密度、受體分布改變等均與自殺行為關(guān)聯(lián)。GABA能系統(tǒng)功能受損也與認(rèn)知功能相關(guān)，如決策、工作記憶損傷等。

研究表明，GABRA6 rs3219151 T等位基因攜帶者壓力相關(guān)的自殺風(fēng)險(xiǎn)升高[23]，而GABRG2 rs211034 A等位基因則是自殺未遂的保護(hù)性因素，GA單倍型患者的自殺未遂發(fā)生率較低[24]。死后尸檢研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥自殺患者的前扣帶回皮層谷氨酸能或GABA能突觸傳遞相關(guān)的基因表達(dá)增強(qiáng)，相關(guān)基因表達(dá)增加可能僅與自殺行為有關(guān)，而與抑郁癥狀無(wú)關(guān)[25]。

近年GABA神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)對(duì)神經(jīng)回路的抑制調(diào)節(jié)受到關(guān)注?；诮?jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)的皮層抑制研究就是其在影像遺傳學(xué)層面的表現(xiàn)。Lewis等[26]通過(guò)TMS刺激左側(cè)初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層(primary motor cortex，M1)發(fā)現(xiàn)，青少年抑郁癥患者中GABAB調(diào)節(jié)的皮層抑制增加和自殺意念減少相關(guān)。其在另一項(xiàng)研究中也發(fā)現(xiàn)，自殺未遂的青少年抑郁癥患者GABAB調(diào)節(jié)皮層抑制明顯失調(diào)[27]。另有研究表明，較高頻率的TMS刺激左側(cè)DLPFC皮層產(chǎn)生的高強(qiáng)度皮層抑制作用，預(yù)示著該新型腦刺激對(duì)成人抑郁癥自殺意念的改善，而這種改善效果依賴于額葉皮層GABA能中間神經(jīng)元環(huán)路的調(diào)節(jié)[28]。但需注意，有研究認(rèn)為GABAB調(diào)節(jié)的皮層抑制減少可能受到共病、年齡等因素的影響[29]。

綜上，GABA基因與自殺行為密切相關(guān)，DLPFC、M1等功能腦區(qū)可能在其中起到重要作用。GABA能神經(jīng)元在大腦中分布廣泛，一些神經(jīng)認(rèn)知功能經(jīng)由DLPFC通過(guò)GABA能神經(jīng)元調(diào)節(jié)，而DLPFC的GABA能神經(jīng)元異常則可能會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知功能損傷、自殺等出現(xiàn)。此外也發(fā)現(xiàn)不一致的結(jié)果，在未來(lái)的研究中應(yīng)考慮到共病、年齡、被試人口學(xué)特征、藥物治療等干擾因素的影響。

自殺行為與SKA2基因的影像遺傳學(xué)研究

SKA2基因位于染色體17q22，SKA2是紡錘體和著絲粒相關(guān)復(fù)合體的組成部分。精神疾病的表觀遺傳調(diào)控理論提出，甲基化介導(dǎo)的SKA2表達(dá)改變與自殺行為相關(guān)。另有研究表明，SKA2甲基化與高水平童年創(chuàng)傷個(gè)體自殺未遂的可能性增加有關(guān)[30]，也預(yù)示著個(gè)體高頻率的自殺想法和行為[31]。Yin等[32]研究顯示，SKA2 rs9911583和rs8067682與自殺死亡顯著相關(guān)。此外，Pandey等[33]研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥、精神分裂癥、有藥物濫用和/或行為障礙的自殺患者SKA2蛋白和基因表達(dá)顯著降低，尤其是在PFC區(qū)域降低更顯著，提示自殺者SKA2基因表達(dá)的降低可能與精神病學(xué)診斷無(wú)關(guān)，僅與自殺行為有關(guān)。Sadeh等[34]進(jìn)一步對(duì)自殺相關(guān)的創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙研究發(fā)現(xiàn)，SKA2基因甲基化與PFC厚度減少聯(lián)系密切。PFC在高級(jí)認(rèn)知控制中有重要作用，如復(fù)雜推理、認(rèn)知靈活性等。這些高級(jí)認(rèn)知控制功能紊亂可能引起沖動(dòng)決策、悲觀絕望和情緒失調(diào)，從而可能導(dǎo)致自殺行為。近期多項(xiàng)研究取得了一致結(jié)果，即PFC結(jié)構(gòu)和功能的異常與抑郁癥患者的自殺意念和行為有關(guān)[14，35]。

總的來(lái)說(shuō)，SKA2基因的自殺行為影像遺傳學(xué)研究提示，其與各類精神障礙產(chǎn)生的自殺行為有關(guān)，并可能是自殺行為與PFC結(jié)構(gòu)和功能異常相關(guān)的調(diào)節(jié)因素，但是否腦區(qū)結(jié)構(gòu)和功能變化在三者的關(guān)系中也起到調(diào)節(jié)或中介等作用尚未可知，未來(lái)需要進(jìn)一步研究以明確影像遺傳學(xué)中SKA2基因與自殺行為、相關(guān)腦區(qū)的關(guān)系。

自殺行為與其他基因的影像遺傳學(xué)研究

細(xì)胞色素P450酶(cytochrome P450，CYP)是多數(shù)精神藥物主要的代謝酶，影響藥物代謝速度和血藥濃度。CYP2C19基因在大腦皮層中有較高表達(dá)。CYP2C19*17是CYP2C19基因的一個(gè)重要變異等位基因，可導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄水平和酶解能力的提高。研究表明，CYP2C19*17等位基因是抑郁癥患者自殺傾向的風(fēng)險(xiǎn)等位基因，而CYP2C19缺失與健康對(duì)照者的雙側(cè)海馬體積增加以及抑郁癥患病率和抑郁嚴(yán)重程度較低有關(guān)[36]。反之，CYP2C19基因型的活躍會(huì)導(dǎo)致海馬體積減少，抑郁癥狀加重和急性應(yīng)激后海馬活動(dòng)的增加[36- 37]。而海馬作為被研究最多的邊緣結(jié)構(gòu)之一，在學(xué)習(xí)、記憶、壓力適應(yīng)、敏感性和情緒處理等方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，其體積減少通常發(fā)生在自殺、抑郁癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙患者中[38- 40]，提示其體積減少可能是一種相關(guān)的內(nèi)表型特征。

FK506結(jié)合蛋白51(FK506 binding protein 51，F(xiàn)KBP5)基因位于6號(hào)染色體，可調(diào)控FKBP5蛋白的表達(dá)，而FKBP5蛋白對(duì)應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)控有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，rs3800373基因多態(tài)性與自殺顯著相關(guān)，自殺者出現(xiàn)C等位基因、CC基因型和CA基因型的頻率更高[41]。另有研究發(fā)現(xiàn)，rs3800373 C等位基因和rs1360780 T等位基因攜帶者右側(cè)杏仁核體積增大[42]。腦網(wǎng)絡(luò)研究顯示，F(xiàn)KBP5 rs3800373、rs9296158、rs1360780和rs9470080高風(fēng)險(xiǎn)等位基因攜帶者有更低的頻譜功率，與額島葉皮層、背內(nèi)側(cè)前額葉皮層/前扣帶回皮層和顳頂葉皮層的腦網(wǎng)絡(luò)功能連接下降有關(guān)[43]。

綜上，CYP2C19基因和FKBP5基因也與自殺風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，CYP2C19基因多態(tài)性可能通過(guò)影響大腦發(fā)育(如海馬)，來(lái)決定個(gè)體對(duì)壓力、焦慮和自殺等相關(guān)疾病的易感性；杏仁核，以及額島葉皮層、背內(nèi)側(cè)前額葉皮層、前扣帶回皮層和顳頂葉皮層的腦區(qū)間功能連接與情緒加工密切相關(guān)，其功能失調(diào)可能與FKBP5風(fēng)險(xiǎn)等位基因攜帶者自殺意念或行為的產(chǎn)生存在聯(lián)系，未來(lái)研究可進(jìn)一步關(guān)注其他腦網(wǎng)絡(luò)或環(huán)路在其中的作用。

總結(jié)和展望

自殺是一種復(fù)雜的生命現(xiàn)象，是神經(jīng)生物學(xué)、心理社會(huì)等多種因素共同作用的結(jié)果，且這些因素互為因果。影像遺傳學(xué)研究提供了一個(gè)新的角度，通過(guò)將個(gè)體遺傳因素與腦影像結(jié)合來(lái)分析自殺行為差異標(biāo)志，對(duì)自殺行為背后的神經(jīng)心理機(jī)制研究有重要價(jià)值。自殺行為的影像遺傳學(xué)研究中，5-羥色胺系統(tǒng)基因得到了較多證實(shí)，5-HTT、5-HTTLPR、TPH1基因是研究的焦點(diǎn)，可能通過(guò)與DLPFC、杏仁核、扣帶回、額中央前后回等腦區(qū)的作用影響受試者的自殺意念及行為；CACNA1C基因在多種精神障礙中被關(guān)注，與自殺行為的關(guān)系也得到了一定研究，丘腦在CACNA1C基因作用下的功能失調(diào)可能起到關(guān)鍵作用；GABA、SKA2、CYP2C19和FKBP5基因也受到關(guān)注，涉及PFC、M1、海馬、前扣帶回皮層和顳頂葉皮層等腦區(qū)及腦網(wǎng)絡(luò)的功能及結(jié)構(gòu)變化(表1)。其他自殺意念或行為研究中常見的候選基因如腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、G蛋白偶聯(lián)型CRH受體1、兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶基因及N-甲基-D-天(門)冬氨酸受體基因，以及基因間的相互作用在自殺行為影像遺傳學(xué)中研究較少，表明自殺行為的影像遺傳學(xué)研究還有很長(zhǎng)的路要走。

表1 自殺行為影像遺傳學(xué)中候選基因與主要腦區(qū)匯總表Table 1 Summary of candidate genes and major brain regions in the imaging genetics of suicidal behavior

此外，已有的研究結(jié)果也存在不一致，可能與對(duì)自殺行為的定義、分組不統(tǒng)一，共病、藥物影響，研究樣本量小及種族、性別和年齡差異等有關(guān)。未來(lái)需要對(duì)自殺進(jìn)行同質(zhì)化，并進(jìn)行亞組分型，考慮基因遺傳、外界環(huán)境壓力及童年創(chuàng)傷等影響因素，從立體化縱向多維度的不同視角對(duì)自殺相關(guān)行為進(jìn)行研究。