李 超，姚 莉，宗 玲，劉澤巖，張冕冕，王 欣

宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤之一，根據(jù)Global cancer statistics 2018統(tǒng)計(jì)全球?qū)m頸癌新發(fā)病例超過56萬而死亡病例超過31萬。2015年我國(guó)宮頸癌新發(fā)病例數(shù)約為11萬，死亡病例約為3萬。宮頸癌發(fā)病率高，在我國(guó)女性惡性腫瘤中居第二位。作為臨床難點(diǎn)，晚期宮頸癌的治療越來越受到人們的重視。晚期宮頸癌治療方法主要包括放射治療、化療、生物治療等。該文綜述宮頸癌的上述治療進(jìn)展，為其臨床治療提供綜合參考。

1 放射治療進(jìn)展

過去的幾十年間，大量研究表明調(diào)強(qiáng)放射治療聯(lián)合腔內(nèi)近距離放射治療是治療局部晚期宮頸癌的重要手段之一。

1.1 外照射

目前調(diào)強(qiáng)放射治療是最常用的放射治療技術(shù)。與傳統(tǒng)二維放射治療相比，調(diào)強(qiáng)放射治療有助于提高靶區(qū)劑量，同時(shí)限制盆腔和腹部危及器官(包括卵巢、小腸、直腸、膀胱和骨髓)的劑量，降低胃腸道、泌尿生殖系統(tǒng)的早反應(yīng)和晚反應(yīng)發(fā)生率以及血液學(xué)等相關(guān)毒性反應(yīng)的發(fā)生率。Lei et al統(tǒng)計(jì)108例(ⅡB期45例，ⅢB期63例)宮頸癌的療效及不良反應(yīng)，中位隨訪時(shí)間為65個(gè)月。5年總生存率為67.6%，5年無進(jìn)展生存率為53.7%。不良反應(yīng)的發(fā)生率：晚期胃腸和泌尿生殖道毒性≥3級(jí)為9.2%，急性白細(xì)胞減少≥3級(jí)為51.8%。質(zhì)子放射治療是目前最先進(jìn)的治療技術(shù)，它利用質(zhì)子的物理特性(Bragg峰)將能量集中于腫瘤內(nèi)從而減少損傷周圍組織。Marnitz et al研究發(fā)現(xiàn)，在相同劑量下，質(zhì)子治療使腸道受照射平均劑量下降9～16 Gy，膀胱及直腸劑量下降7～9 Gy，與光子治療組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是質(zhì)子放射治療對(duì)場(chǎng)所及設(shè)備的要求高且費(fèi)用昂貴，限制了它的應(yīng)用。

1.2 內(nèi)照射

內(nèi)照射作為宮頸癌外照射的重要補(bǔ)充，提高了腫瘤的局部劑量，降低周邊危及器官受量，改善患者的總生存時(shí)間。相比傳統(tǒng)的二維內(nèi)照射，基于CT或MRI引導(dǎo)下的三維內(nèi)照射以治療效果好及不良反應(yīng)小的優(yōu)勢(shì)得到越來越多應(yīng)用?；贑T的三維內(nèi)照射具有較好的療效，例如Koh et al分析95例基于CT行內(nèi)照射的患者，3年局部控制率達(dá)到94.8%，3年總生存率為69.7%；不良反應(yīng)率：3級(jí)直腸炎為11%，3級(jí)膀胱炎為2%，4級(jí)不良反應(yīng)為零。Rodríguez Villaba et al分析基于CT和MRI進(jìn)行三維內(nèi)照射的差異，發(fā)現(xiàn)基于MRI組勾畫的靶區(qū)及危及器官的體積要小于CT組，但2組3年局部控制率、總生存及無病生存均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，不良反應(yīng)CT組直腸出血發(fā)生率較MRI組明顯升高(13%

vs

2%)，基于MRI三維內(nèi)照射能更好保護(hù)正常組織。

2 生物治療進(jìn)展

腫瘤生物治療是通過機(jī)體的防御機(jī)制、應(yīng)用生物大分子(細(xì)胞、核酸、蛋白質(zhì)或肽)或小分子化合物調(diào)節(jié)機(jī)體生物反應(yīng)的治療。

2.1 DC-CIK治療

細(xì)胞免疫治療是目前研究的熱點(diǎn)。運(yùn)用細(xì)胞免疫治療能夠促進(jìn)免疫細(xì)胞的恢復(fù)，提高機(jī)體免疫力，增強(qiáng)療效的同時(shí)減少機(jī)體損傷。最常用于宮頸癌細(xì)胞免疫治療的細(xì)胞是樹突狀細(xì)胞(dendritic cell)、細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(cytokine induced killer, CIK)。成熟的樹突狀細(xì)胞表達(dá)抗原于細(xì)胞表面并提呈給T細(xì)胞，引發(fā)強(qiáng)大的特異性免疫。CIK是一群異質(zhì)性細(xì)胞，它是一種由外周血單個(gè)核細(xì)胞在體外經(jīng)多種細(xì)胞因子誘導(dǎo)培養(yǎng)，具有廣譜的抗腫瘤作用，對(duì)腫瘤細(xì)胞有識(shí)別和殺傷作用而對(duì)正常細(xì)胞沒有損傷。江龍委 等用DC-CIK細(xì)胞免疫治療39例中晚期宮頸癌患者，結(jié)果顯示疾病控制率為66.7%，客觀緩解率為20.5%，1年生存率為61%，2年生存率為46%，3年生存率為46%。李寧 等將89例中晚期宮頸癌患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組(CIK聯(lián)合放化療)與對(duì)照組(單純放化療)，結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組總有效率(88.64%)高于對(duì)照組(68.89%)(

P

<0.05)；實(shí)驗(yàn)組1年、2年與3年生存率分別為93.18%、77.27%與47.73%，優(yōu)于對(duì)照組(88.88%、68.89%與42.22%)；治療后實(shí)驗(yàn)組患者的外周血中CD3、CD4/CD8顯著上升(

P

<0.05)而CD8下降，對(duì)照組患者的外周血中CD3、CD4/CD8顯著下降(

P

<0.05)而CD8上升；實(shí)驗(yàn)組的生活質(zhì)量較對(duì)照組有明顯的改善。

2.2 PD-1/PD-L1抑制劑

程序性死亡分子1(programmed death-1，PD-1)/及配體(PD-L1)抑制劑能夠阻斷PD-1和PD-L1的結(jié)合，上調(diào)T細(xì)胞的生長(zhǎng)與增殖，減少T細(xì)胞凋亡并激活其攻擊與殺傷功能，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的殺傷力。據(jù)報(bào)道，1例39歲接受多次化療及放射治療后復(fù)發(fā)的宮頸癌患者，接受PD-1抑制劑帕博利珠單抗治療后，腹腔病灶消失并維持了8個(gè)月，不良反應(yīng)輕微。在KEYNOTE-158臨床試驗(yàn)中，入組98例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者，其中77例(79%)患者的腫瘤檢測(cè)PD-L1陽(yáng)性(評(píng)分≥1)。PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的患者平均隨訪11.7個(gè)月，總體緩解率為14.3%，完全緩解率為2.6%，部分緩解率為11.7%。但是PD-L1表達(dá)陰性(評(píng)分<1)的患者無效。在治療有效的患者中，91%的患者緩解時(shí)間超過半年，尚未達(dá)到中位緩解時(shí)間。不良反應(yīng)方面，8%的患者因不良反應(yīng)停藥，39%的患者發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)包括貧血(7%)、瘺管(4.1%)、出血(4.1%)和感染(泌尿系感染除外)(4.1%)。目前PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療、放射治療或抗血管生成靶向治療研究正在進(jìn)行中。

2.3 靶向藥物

靶向藥物是從分子水平將腫瘤的惡性生物學(xué)行為阻斷、針對(duì)明確的致癌位點(diǎn)研究設(shè)計(jì)的相應(yīng)治療藥物，在藥物進(jìn)入體內(nèi)后與特定的致癌位點(diǎn)相結(jié)合發(fā)揮抗腫瘤作用。目前用于晚期宮頸癌靶向藥物有血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)抑制藥、雷帕霉素靶蛋白 (mammalian target of rapamycin,mTOR) 抑制劑、多聚ADP核糖多聚酶(poly ADP-ribose polymerase，PARP) 抑制劑和表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)抑制劑等。

2.3.1

VEGF抑制藥 VEGF抑制藥包括貝伐珠單抗、西地尼布、帕佐帕尼、阿帕替尼等，可有效抑制腫瘤生長(zhǎng)。貝伐珠單抗為人源化的單克隆抗體，通過與VEGF結(jié)合以阻止腫瘤血管的生成而發(fā)揮作用，是治療宮頸癌的最常用的VEGF抑制藥。Suzuki et al開展一項(xiàng)紫杉醇、卡鉑和貝伐珠單抗聯(lián)合治療晚期或復(fù)發(fā)性宮頸癌的療效和安全性的Ⅱ期臨床研究，共有34名晚期或復(fù)發(fā)宮頸癌患者接受治療。中位隨訪時(shí)間為18.5月，客觀有效率88%，17例(50%)出現(xiàn)完全緩解，13例(38%)出現(xiàn)部分緩解，中位持續(xù)時(shí)間為6個(gè)月。不良反應(yīng)表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少，1例接受過骨盆放射治療的病人出現(xiàn)2級(jí)直腸陰道瘺。鷗鵬舉 等使用貝伐珠單抗治療9例經(jīng)鉑類化療后復(fù)發(fā)的晚期宮頸癌患者，采用吉西他濱化療兩個(gè)周期后行貝伐珠單抗聯(lián)合原化療方案繼續(xù)治療。結(jié)果顯示，9例患者中部分緩解為7例，病情穩(wěn)定為2例，緩解率為77.8%；中位總生存時(shí)間為11個(gè)月，中位無進(jìn)展生存時(shí)間為6.2個(gè)月；生活質(zhì)量評(píng)分較治療前提高。馮燕 等將患者隨機(jī)分為對(duì)照組(吉西他濱化療)和實(shí)驗(yàn)組(貝伐珠單抗聯(lián)合吉西他濱治療)，每組40例，結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組的總有效率(62.5%)，臨床控制率(90.0%)均顯著高于對(duì)照組(總有效率37.5%、臨床控制率57.5%)；實(shí)驗(yàn)組的嚴(yán)重不良反應(yīng)率(10.0%)顯著低于對(duì)照組(40%)；實(shí)驗(yàn)組生活質(zhì)量(健康狀況、勞動(dòng)能力、日常生活、精神狀況及家人照顧等)顯著高于對(duì)照組(

P

<0.05)。西地尼布是一種口服的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)酪氨酸激酶抑制劑，抑制VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3。在一項(xiàng)臨床研究中，口服西地尼布聯(lián)合卡鉑+紫杉醇組中位PFS優(yōu)于口服安慰劑聯(lián)合化療組(8.1月

vs

6.7月)，但不良反應(yīng)發(fā)生率高于口服安慰劑組，常見的不良反應(yīng)包括2～3級(jí)高血壓、腹瀉、疲勞、白細(xì)胞減少及中性粒細(xì)胞減少等。

帕佐帕尼靶向VEGFR-2、血小板源性生長(zhǎng)因子受體(platelet-derived growth factor receptor)及c-Kit抑制腫瘤生長(zhǎng)。而拉帕替尼有效抑制人類表皮生長(zhǎng)因子受體-1(human epidermal growth factor receptor-1)和人類表皮生長(zhǎng)因子受體-2酪氨酸激酶活性。在一項(xiàng)臨床研究中，共230名晚期或復(fù)發(fā)宮頸癌患者，152名被隨機(jī)分配到單一治療組：帕佐帕尼(74例)或拉帕替尼(78例)。帕佐帕尼和拉帕替尼中位總生存時(shí)間分別為50.7周和39.1周，最常見的不良反應(yīng)主要為腹瀉。這項(xiàng)研究證實(shí)了帕佐帕尼在晚期和復(fù)發(fā)性宮頸癌中的作用。阿帕替尼是一種新型VEGFR-2抑制劑。Guo et al入組了52組晚期宮頸癌患者，隨機(jī)分為阿帕替尼組(阿帕替尼+紫杉醇+卡鉑聯(lián)合近距離放射治療)和對(duì)照組(紫杉醇+卡鉑聯(lián)合近距離放射治療)。結(jié)果顯示阿帕替尼組和對(duì)照組的PFS分別為10.1月和4.6月，客觀有效率分別為64.3%和33.3%，阿帕替尼組效果優(yōu)于對(duì)照組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但不良反應(yīng)如各級(jí)別的蛋白尿、手足綜合征、黏膜炎、高血壓發(fā)生率均高于對(duì)照組。

2.3.2

mTOR抑制劑 替西羅莫司(Temsirolimus)可以與細(xì)胞內(nèi)蛋白FKBP-12結(jié)合生成藥物-蛋白復(fù)合物，進(jìn)而抑制mTOR活性并抑制細(xì)胞增殖。Tinker et al使用替西羅莫司治療38位宮頸癌患者，結(jié)果顯示，19例患者出現(xiàn)平均6.5個(gè)月的病情穩(wěn)定期，1例患者腫瘤部分緩解，6個(gè)月的疾病無進(jìn)展發(fā)生率達(dá)到28%；不良反應(yīng)輕微，未見大于3級(jí)的不良反應(yīng)。

2.3.3

PARP抑制劑 PARP為一個(gè)多功能蛋白質(zhì)翻譯后修飾酶，當(dāng)DNA片段發(fā)生結(jié)構(gòu)損傷時(shí)，它通過識(shí)別上述DNA片段而被激活并修復(fù)損傷的DNA。Bianchi et al通過體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了宮頸癌細(xì)胞對(duì)奧拉帕尼高反應(yīng)性，為進(jìn)一步臨床研究提供了基礎(chǔ)。

2.3.4

EGFR抑制劑 EGFR抑制劑包括西妥昔單抗、吉非替尼、厄羅替尼等。西妥昔單抗可以競(jìng)爭(zhēng)性阻斷EGF等配體與EGFR的結(jié)合，阻斷增殖信號(hào)在細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制癌細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡。Pignata et al開展西妥昔單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇治療晚期宮頸癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)化療組和化療+西妥昔單抗組中位PFS分別為5.2個(gè)月、7.6個(gè)月，中位OS分別為17.7個(gè)月、17個(gè)月。除皮膚毒性外，嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率無差異。一項(xiàng)研究報(bào)道對(duì)20例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者予吉非替尼250 mg/d 治療，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組患者的中位生存期較對(duì)照組提高了37.5%且不良反應(yīng)輕微，吉非替尼對(duì)復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌可能有較好的治療效果。臨床試驗(yàn)聯(lián)合應(yīng)用厄羅替尼、順鉑同步放化療治療晚期宮頸癌，平均治療時(shí)間為77 d，平均隨訪63.2個(gè)月，結(jié)果顯示53例患者(95.1%)有臨床緩解，3年累積生存率為82.3%，大部分患者對(duì)該項(xiàng)治療耐受性良好，毒副作用小。

3 化療藥物進(jìn)展

常見的晚期宮頸癌聯(lián)用的化療藥物有紫杉醇、氟脲嘧啶、順鉑、卡鉑、博來霉素及依托泊苷等，也有研究者在開展其它化療藥物治療宮頸癌的探索研究。

王靜 等選取60例局部晚期宮頸癌患者，隨機(jī)平均分成研究組(奈達(dá)鉑+紫杉醇)及對(duì)照組(順鉑+紫杉醇)。結(jié)果顯示,研究組與對(duì)照組的總有效率分別為76.7%及80.0%，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與對(duì)照組相比，1～2級(jí)惡心嘔吐、貧血、腎功能損害等不良反應(yīng)發(fā)生率較低而血小板降低發(fā)生率較高，兩組差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。孫亞芳對(duì)76例中晚期宮頸癌患者的資料進(jìn)行回顧性分析,對(duì)照組(38例)予紫杉醇聯(lián)合順鉑，研究組(38例)予替加氟聯(lián)合順鉑；兩組總有效率幾乎一致，但研究組不良反應(yīng)發(fā)生率較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以上研究表明替吉氟、萘達(dá)鉑可考慮做為常用化療方案的備選藥物。