蒲 胤， 張安妮， 吳旭玲， 雷曉陽， 崔勝男， 賀 電

轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白相關(guān)家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病(transthyretin related familial amyloid polyneuropathies，TTR-FAP)是家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病(familial amyloid polyneuropathies，F(xiàn)AP)中最常見也是最嚴重的一類，是一種常染色體顯性遺傳病，是由于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白(transthyretin，TTR)基因突變，導致轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白型淀粉樣物質(zhì)在組織中異常沉積而致病，主要表現(xiàn)為對稱性由肢體遠端向近端進展的神經(jīng)功能障礙，可累及運動、感覺及自主神經(jīng)，并伴有其他臟器功能障礙，如淀粉樣心肌或腎臟病變。近年來，由于基因檢測的廣泛應用，該疾病的診斷已取得重大進展。在歐洲和拉丁美洲人群，TTR-Val30Met是最常見的基因突變位點；而在美國人群中，以TTR-Val122Ile突變位點多見[1]。我國現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)20多種致病性TTR突變，漢族人群多發(fā)[2]。目前已明確多個基因位點突變與TTR-FAP相關(guān)。本研究報道1例p.G103R突變所致的FAP病例。

1 臨床資料

患者，男，53歲，漢族，因“四肢無力3 a，加重伴肌肉萎縮半年”入院。入院3 a前出現(xiàn)四肢無力，主要表現(xiàn)為雙上肢拾重物力弱，雙下肢上樓梯和蹲下站起困難，隨后出現(xiàn)雙下肢麻木，由雙足逐漸進展至膝關(guān)節(jié)，且癥狀逐漸加重，后出現(xiàn)平路行走需人攙扶，并出現(xiàn)便秘。半年前患者發(fā)現(xiàn)手和足部肌肉萎縮，并感四肢肌肉陣痛，吞咽干硬食物困難，需以水沖飲，出現(xiàn)尿頻、尿急，無黑矇、短暫意識喪失、頭暈等。既往有20+a的吸煙史，平均每日10支，無飲酒史，無毒物藥物接觸史。8 a前患者因雙眼視物模糊于某醫(yī)院診斷為“玻璃體渾濁”并行“玻璃體切除術(shù)”。家族史：曾祖父(Ⅰ-1)、祖父(Ⅱ-1)、父親(Ⅲ-1)、伯父(Ⅲ-3)(父親唯一親兄弟)及6位堂兄弟姐妹均有視力下降，在7位堂兄弟姐妹中，6位(4女2男)被診斷為“玻璃體渾濁”，患者哥哥(唯一)被診斷為“玻璃體渾濁”，并有四肢肌肉萎縮(先證者家系圖見圖1)。入院查體：神志清晰、言語流利；顱神經(jīng)檢查未見明顯異常體征；雙上肢近端及遠端肌力4級，雙下肢近端及遠端肌力4-級。四肢肌張力低；四肢遠端肌肉明顯萎縮；雙上肢指鼻試驗穩(wěn)準，雙側(cè)跟膝脛試驗穩(wěn)準，Romberg征(-)；四肢遠端痛覺減退，雙下肢關(guān)節(jié)位置覺、運動覺、振動覺正常；雙上肢腱反射(+)，雙下肢腱反射消失；雙下肢病理征(-)；腦膜刺激征(-)；皮膚劃痕試驗、立毛反射及眼心反射(-)。

圖1 先證者家系圖

輔助檢查：血常規(guī)、肝功能、腎功能均正常，肌酸激酶298.63 U/L，甲狀腺功能、血清葉酸、維生素B12、血腫瘤標志物均正常，血HIV抗體、梅毒抗體、免疫全套均陰性，尿蛋白定量121 mg/24 h。行腰椎穿刺術(shù)，顱內(nèi)壓150 mmH2O(1 mmH2O=0.009 81 kPa)，腦脊液常規(guī)、生化指標均正常。神經(jīng)傳導速度檢查顯示右正中神經(jīng)、右尺神經(jīng)運動傳導末梢潛伏期延長，波幅降低且速度減慢；左脛神經(jīng)、左腓神經(jīng)感覺神經(jīng)未引出波形；雙正中神經(jīng)、左脛神經(jīng)感覺傳導波幅降低，余所查神經(jīng)未見異常；右正中神經(jīng)F波未引出肯定波形，左脛神經(jīng)F波潛伏期延長，出現(xiàn)率為55.0%(正常參考值≥79.0%)；左脛神經(jīng)H反射潛伏期延長；肌電圖顯示上下肢神經(jīng)源性損害；單纖維肌電圖提示右指總伸肌未見明顯阻滯；SSR檢查提示四肢未引出肯定波形；重復電刺激檢查未見異常。頭顱、頸椎和腰椎MRI平掃未見異常。心電圖提示竇性心律，HR 80 min-1，完全性右束支阻滯、左前分支阻滯。住院期間患者先后兩次在就廁時突發(fā)意識喪失，第一次伴跌倒致頭皮挫傷。第二次發(fā)生在就廁站起行走時，伴有四肢強直，雙眼向左側(cè)凝視，測心率40 min-1，心電圖提示竇性心律，房性早搏88 min-1，室性早搏39 min-1，三度房室傳導阻滯，室性逸搏，持續(xù)約1 min 后患者蘇醒，心率逐漸上升至80 min-1。測臥位血壓123/74 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，站立位3 min 血壓90/61 mmHg。心臟彩超提示室間隔及左室壁均勻性增厚(肥厚的心肌內(nèi)見散在點狀強回聲)，二尖瓣、三尖瓣瓣膜增厚，左室舒張功能減低(圖2)。腹部B超提示肝右前葉鈣化灶，膽囊多發(fā)結(jié)石，左腎囊性結(jié)構(gòu)，右腎小結(jié)石。TTR基因全外顯子測序結(jié)果顯示第3號外顯子發(fā)生錯義變異[c.307G>C(p.G103R)雜合突變](圖3)，據(jù)數(shù)據(jù)庫檢索，該變異為家族性淀粉樣變性病理性突變位點(HGMD CM087339)。其直系親屬拒絕抽血未行基因檢測，該患者最終診斷為FAP。給予維生素B12營養(yǎng)神經(jīng)、二氟尼柳穩(wěn)定TTR四聚體治療，出院時肢體無力癥狀略有緩解，神經(jīng)系統(tǒng)查體較前無明顯變化。目前正在隨訪中。

(1) 工程案例一。案例引自文獻[9]，滑坡體為黏土和粉質(zhì)黏土為主夾雜碎石，坡體傾斜度為20°，土體重度γ=18 kN/m3，土體抗剪強度參數(shù)c=130 kPa，φ=15°，抗滑樁截面尺寸a=2 m，b=3 m，抗滑樁受荷段長H=10.5 m。由不平衡荷載傳遞系數(shù)法計算出抗滑樁處的設計滑坡體推力為1 076.6 kN/m。

2）內(nèi)容豐富，形式多樣。微課都是以簡短的視頻展示出來的，涉及的學科多樣，內(nèi)容精練。微課不僅能從學科、年級等方面對內(nèi)容進行分類，還從知識方面進行細化，分為概念、實作練習、實驗等[3]。微課的知識點和功能十分明確，為學生自主學習提供支持，不僅僅用于記錄課堂，還可以通過一些軟件等制作視頻，讓視頻呈現(xiàn)多樣化，引起學生的注意。

心臟超聲顯示室間隔及左室壁均勻性增厚(增厚的心肌內(nèi)可見散在點狀強回聲)。

TTR:轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白。TTR基因測序顯示第3號外顯子發(fā)生錯義變異c.307G>C(p.G103R)。

2 討 論

TTR-FAP為一種罕見病，在歐洲、尤其是葡萄牙及瑞典高發(fā)，其中Val30Met為TTR-FAP高發(fā)地區(qū)的熱點突變[3]。TTR-FAP可以表現(xiàn)為周圍神經(jīng)病、自主神經(jīng)病、浸潤性心肌病、玻璃體淀粉樣變性、軟腦膜疾病，以及其間任何組合形式；眼睛受累表現(xiàn)為玻璃體渾濁伴進行性視力喪失、青光眼和扇貝瞳孔[3]。文獻報道，有超過2/3的TTR基因突變患者伴有心肌病[4]，典型超聲心動圖提示心室壁增厚伴顆粒狀心肌，舒張功能受限[5]。在心臟淀粉樣變性的突變位點中，Val122Ile在非洲裔美國人群中發(fā)病率顯著增高[6]。目前國內(nèi)已報道多種突變與該疾病相關(guān)(表1)，其中報道p.G103R突變患者除眼部玻璃體病變外，還有心臟淀粉樣變、多發(fā)性感覺運動受損等。本研究也發(fā)現(xiàn)，該患者除眼部玻璃體淀粉樣沉積外，心臟彩超也提示心臟組織中存在淀粉樣變，且患者本次入院以多發(fā)性運動感覺受損癥狀為主，再次證實了TTR基因p.G103R突變可能與FAP的發(fā)展有關(guān)。

表1 TTR-FAP淀粉樣變性病突變位點與臨床表現(xiàn)

TTR-FAP早期診斷比較困難。當患者存在運動感覺神經(jīng)受損癥狀，伴有或不伴有自主神經(jīng)功能障礙，若有明確的家族史，應首先考慮TTR-FAP。該病發(fā)病率低，常被誤診。在意大利的一項研究中，此病誤診率高達32%[14]，最常見的誤診為慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病，其次是腰椎管狹窄、副蛋白血癥性神經(jīng)病和系統(tǒng)性輕鏈淀粉樣變性。但慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病病變多局限于周圍神經(jīng)損害，無其他系統(tǒng)累及，該病多有眼睛、心臟、腎臟等多系統(tǒng)的損害，且存在家族史，可與慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病鑒別。而腰椎管狹窄臨床表現(xiàn)局限于下肢，影像學可見神經(jīng)受壓改變。副蛋白血癥性神經(jīng)病和系統(tǒng)性輕鏈淀粉樣變性均可有周圍神經(jīng)損害表現(xiàn)，但通過單克隆蛋白(M蛋白)檢測及采用質(zhì)譜分析可分別予以鑒別。本例患者不僅表現(xiàn)為運動、感覺神經(jīng)明顯受損癥狀，而且存在自主神經(jīng)功能受損的表現(xiàn)，如體位性低血壓、入院后反復發(fā)作的暈厥及心電圖提示三度房室傳導阻滯等。神經(jīng)傳導速度檢查提示存在腕管綜合征，肌電圖提示上下肢神經(jīng)源性損害，心臟超聲示室間隔及左室壁均勻性增厚(肥厚的心肌內(nèi)見散在點狀強回聲)，提示淀粉樣心肌病變，且有家族性玻璃體變性，基因檢測顯示c.307G>C(p.G103R)雜合變異而得以明確診斷。

為了使臨床醫(yī)生快速識別該病，有學者提出了可能診斷TTR-FAP的“紅旗征”，包括：明確的家族史，早期自主神經(jīng)功能障礙，心臟受累，消化道癥狀，不明原因的體質(zhì)量下降，腕管綜合征，腎臟受累以及玻璃體渾濁。若患者在進行性多發(fā)性感覺運動周圍神經(jīng)病的基礎上出現(xiàn)至少一項“紅旗征”，則提示TTR-FAP可疑[15]。尤其是在有家族史的情況下，對于疑似TTR-FAP的患者，應行TTR基因檢測及組織活檢以進一步明確。

TTR主要在肝臟中合成，但肝臟本身很少見到淀粉樣蛋白沉積，僅Brett等[16]報道發(fā)現(xiàn)肝臟中廣泛的淀粉樣沉積。肝移植仍是治療TTR-FAP的一線治療方案[17]。肝移植是通過正常的肝臟代替產(chǎn)生突變型TTR的肝臟，從而減少突變型TTR生成。其他已批準用于治療TTR-FAP的藥物，如氯苯唑酸，通過穩(wěn)定TTR四聚體為治療目的[18-19]?，F(xiàn)研究的基因沉默療法，如小干擾RNA或反義寡核苷酸ASO，通過降低突變體和野生型TTR血漿水平，從而抑制TTR蛋白的產(chǎn)生[20]。另外正在研究淀粉纖維的靶向藥物，如抗血清蛋白P制劑或TTR抗體，旨在清除組織中已存在的淀粉樣蛋白沉積[1]。