朱繪繪，劉海珍，李 文，黃 潔，郁春紅

乳腺癌居全球女性惡性腫瘤發(fā)病率首位[1]，嚴(yán)重威脅著女性健康。隨著女性地位的提升、生活水平的提高，女性對自身乳腺的健康關(guān)注度逐步提高，乳腺檢查已成為健康體檢過程中必不可少的檢查項(xiàng)目。乳腺癌的早發(fā)現(xiàn)、早診斷及早治療對改善患者的生存質(zhì)量、降低乳腺癌患者的死亡率具有重要意義。

用于乳腺癌篩查的主要手段有乳腺X線檢查、乳腺超聲檢查、乳腺自我檢查、乳腺M(fèi)RI檢查及核素掃描等其他檢查。每種方法診斷側(cè)重點(diǎn)不同、各有利弊，其中超聲檢查具有無創(chuàng)、無輻射、操作簡單、可重復(fù)性高、價(jià)格合理等特點(diǎn)，使其在無癥狀體檢人群乳腺癌早期篩查中成為首選方法之一[2]。但常規(guī)超聲檢查單獨(dú)作為篩查措施的有效性尚未得到充分的證據(jù)證實(shí)，對于乳腺疾病的定性診斷具有一定的局限性，需要多項(xiàng)技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用。超聲彈性成像可提供腫塊形態(tài)特征和組織硬度等多種信息[3]，正逐步應(yīng)用于乳腺癌的鑒別診斷中。聲觸診組織成像定量（Virtual Touch Tissue Imaging Quantification, VTIQ）采用聚焦的短時(shí)聲脈沖激發(fā)組織發(fā)生位移[4]，以剪切波傳導(dǎo)速度（Shear Wave Velocity, SWV）反應(yīng)組織硬度, SWV值越大，表示組織越硬[5]。

列線圖模型是在多因素logistic回歸或Cox回歸分析的基礎(chǔ)上，根據(jù)模型中各指標(biāo)對結(jié)果影響程度的高低，從而預(yù)測出一定的臨床結(jié)局或某類事件發(fā)生的概率，具有較好的實(shí)用價(jià)值。目前，列線圖模型已廣泛應(yīng)用于多類疾病的術(shù)前風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測及預(yù)后療效監(jiān)測等[6-7]。

本研究旨在研究基于VTIQ建立的列線圖預(yù)測模型在乳腺腫塊早期篩查以及鑒別診斷中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2017年1月—2019年6月于華東療養(yǎng)院的健康體檢中發(fā)現(xiàn)乳腺病變患者162例，均行常規(guī)超聲及VTIQ檢查，均為女性，均單發(fā)，腫塊均經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)。年齡范圍為16～85歲，中位年齡為43歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①無乳腺疾病治療史；②超聲及臨床資料完整。該研究經(jīng)單位倫理委員會批準(zhǔn)，最終入組的162例患者以7:3比例隨機(jī)分成訓(xùn)練組（114例） 和驗(yàn)證組（48例）。

1.2 儀器與方法

應(yīng)用Siemens Acuson S2000超聲診斷儀，配有VTIQ 成像軟件和9L4探頭。常規(guī)超聲探及腫塊后取腫塊最大徑切面，啟動VTIQ技術(shù)。首先獲取質(zhì)量模式圖，取均勻分布的綠色區(qū)域作為有效的剪切波速度（Shear Wave Velocity，SWV） 測量區(qū)，隨后獲取速度模式圖，進(jìn)行約5～7組數(shù)據(jù)測量，包括腫塊SWV最高區(qū)、最低區(qū)及中央?yún)^(qū)，所有圖像保存以備分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 20.0和Medcalc 15.2.2軟件對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行分析、處理。符合正態(tài)分布的計(jì)數(shù)資料，應(yīng)用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行比較，以（均值±標(biāo)準(zhǔn)差）來表示；計(jì)量資料或不符合正態(tài)分布的計(jì)數(shù)資料，應(yīng)用非參數(shù)檢驗(yàn)（Mann-Whitney U檢驗(yàn)）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用多因素logistic多元回歸鑒別乳腺良、惡性腫塊影響因素并進(jìn)行分析，以確定具有獨(dú)立預(yù)測價(jià)值的指標(biāo)。應(yīng)用R 3.6.2軟件建立列線圖模型，采用Bootstrap自抽樣方法對該模型進(jìn)行驗(yàn)證，通過曲線下面積（Area Under The Curve, AUC）評價(jià)該模型的預(yù)測準(zhǔn)確性。繪制受試者工作特征曲線（Receiver Operating Characteristic Curve, ROC）評價(jià)預(yù)測模型及各獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)對乳腺癌的診斷敏感度和特異度，并通過Z檢驗(yàn)兩兩比較各指標(biāo)間AUC是否存在差異。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的一般資料及VTIQ檢查結(jié)果

本研究有162例患者，訓(xùn)練組有114例，包括惡性腫瘤患者33例，年齡為27～85歲；良性有81例，年齡為16～75歲。驗(yàn)證組有48例患者，包括惡性腫瘤患者14例，年齡29～82歲；良性有34例，年齡為18～75歲。訓(xùn)練組中，乳腺良、惡性腫瘤患者在年齡、 SWV最大值、最小值及平均值的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；ROC曲線結(jié)果顯示，經(jīng)VTIQ技術(shù)獲得的SWV最大值、最小值及平均值對鑒別乳腺腫塊良、惡性的AUC分別為0.909、 0.850和0.880，即SWV最大值診斷乳腺實(shí)性腫塊良、惡性效能最佳，與SWV最小值及平均值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.0 174、P=0.0 290，P<0.05）。以SWV最大值5.02 m/s作為最佳閾值，VTIQ 技術(shù)鑒別診斷乳腺實(shí)性腫塊良、惡性的敏感度、特異度、準(zhǔn)確性、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值達(dá) 81.8%、 91.4%、 88.6%、 0.79和0.93，均優(yōu)于常規(guī)超聲（72.7%、84.0%、 80.7%、 0.65 和0.88）。見表1。

表1 患者一般資料及其乳腺良惡性腫瘤SWV值比較

2.2 多因素logistic回歸分析

應(yīng)用logistic回歸方法對訓(xùn)練組內(nèi)乳腺良惡性質(zhì)的差異，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)（年齡、SWV最大值、最小值及平均值）進(jìn)行多因素分析，確定獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。年齡（P<0.01）和SWV最大值（P=0.008）是鑒別乳腺腫瘤良、惡性的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo) （P<0.05）。見表2。

表2 各指標(biāo)預(yù)測乳腺良、惡性質(zhì)logistic回歸分析

2.3 列線圖模型的建立及驗(yàn)證

訓(xùn)練組多因素logistic回歸結(jié)果顯示，腫塊SWV最大值和患者年齡是鑒別乳腺腫瘤良、惡性的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。列線圖模型建立后，通過驗(yàn)證顯示，訓(xùn)練組的AUC為0.964，驗(yàn)證組的AUC為0.973，表明該模型具有良好的預(yù)測準(zhǔn)確性。見圖1。

圖1 預(yù)測乳腺實(shí)性腫塊惡性風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型

2.4 預(yù)測模型對鑒別乳腺實(shí)性腫塊良、惡性的診斷效能分析

受試者工作特征曲線結(jié)果顯示，預(yù)測模型、SWV最大值以及患者年齡對鑒別乳腺實(shí)性腫塊良、惡性的AUC分別為 0.964、 0.909和0.814，即預(yù)測模型診斷效能最佳，與SWV最大值及患者年齡比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SWV最大值vs. 預(yù)測模型，P=0.041；年齡vs. 預(yù)測模型，P<0.001）。以SWV最大值5.02 m/s 作為最佳閾值，應(yīng)用VTIQ 鑒別乳腺實(shí)性腫塊良、惡性的敏感度和特異度分別為81.8%和91.4%，而聯(lián)合患者年齡所構(gòu)建的預(yù)測模型，其診斷敏感度有提升至97.0%，診斷特異度略有下降，達(dá)88.9%。這表明，在經(jīng)VTIQ獲得的SWV最大值的基礎(chǔ)上，聯(lián)合患者年齡可顯著提高對乳腺實(shí)性腫塊良、惡性鑒別的診斷敏感度。見表3。

表3 預(yù)測模型及各獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)對鑒別乳腺實(shí)性腫塊良、惡性的診斷效能

3 討論

近年來，乳腺癌的發(fā)病率增長迅速。據(jù)統(tǒng)計(jì)[8]，上海自1973年以來乳腺癌標(biāo)化發(fā)病率以每年2.9%的速度持續(xù)增長。乳腺癌患者的預(yù)后與病情分期密切相關(guān)，早期乳腺癌的治愈率可達(dá)90%以上[9]。乳腺癌的早期篩查對于治療極其重要，即健康體檢人群的乳腺癌篩查具有重要的臨床意義。

現(xiàn)階段臨床用于乳腺癌篩查的方法主要是乳腺X 線檢查和超聲檢查[10]，兩者一起被稱為“黃金組合”。乳腺X線檢查對乳腺內(nèi)鈣化有很高的特異性和敏感性，可檢測到<0.1 mm的微小鈣化點(diǎn)，對于無具體邊界，僅以簇狀針尖樣鈣化灶為唯一表現(xiàn)的乳腺癌具有較高的診斷價(jià)值。但其在應(yīng)用過程中也暴露出一定的局限性：① X線的放射性限制了其頻繁重復(fù)檢查的可行性，不適宜對處于妊娠期、哺乳期或患有急性乳腺炎等射線敏感人群進(jìn)行檢查；② 無法評估腫塊的血供情況；③ 當(dāng)患者乳腺發(fā)育不良時(shí)，機(jī)器很難全面夾住乳房，容易遺漏乳腺邊緣或近胸壁的腫塊；④ 隨腺體厚度的增加，微鈣化灶的檢出敏感性降低，且檢查過程中，乳腺組織相互擠壓、重疊，易造成假陽性。綜上可見，對于年輕、腺體致密、乳腺發(fā)育不良或處于射線敏感期的患者，X線檢查不作為體檢過程中乳腺癌篩查的首選方法。超聲檢查作為重要的檢查手段，特別是各種超聲新技術(shù)的研發(fā)和應(yīng)用，在乳腺癌早期篩查中發(fā)揮著非常重要的臨床作用[11]。

聲觸診組織成像定量（Virtual Touch Tissue Imaging Quantification, VTIQ）作為最新型超聲彈性技術(shù)之一，能定量地反映組織硬度，其診斷價(jià)值已在臨床得到了廣泛肯定。本研究證實(shí)乳腺惡性腫塊的剪切波速度最大值、最小值和平均值均高于良性腫塊，說明乳腺惡性腫塊硬度明顯高于良性腫塊。究其原因，主要與組織病理成分相關(guān)，惡性腫塊內(nèi)部常見癌巢聚集，間質(zhì)內(nèi)膠原纖維多，常見鈣化及癌栓的存在，這些組織成分的存在使得腫塊硬度增加[12]；另惡性腫瘤常呈浸潤性生長，牽拉周圍組織致使組織活動受限、彈性減低。本研究結(jié)果顯示， SWV最大值是鑒別乳腺實(shí)性腫塊良、惡性的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)，以SWV最大值5.02 m/s 作為閾值， VTIQ 鑒別診斷乳腺腫塊良、惡性的敏感度和特異度分別為81.8%和91.4%。

年齡是乳腺癌的高危因素之一，乳腺癌的發(fā)病高峰在40～49歲[13]。雖然有些國外指南建議女性50歲以上再進(jìn)行乳腺癌的篩查，但大部分指南建議40歲作為乳腺癌篩查的起始年齡。我國女性乳腺癌的發(fā)病高峰年齡要比歐美國家提前約10年左右，因此中國抗癌協(xié)會建議一般風(fēng)險(xiǎn)人群乳腺癌篩查的起始年齡為40歲。對于乳腺癌高危人群可將篩查起始年齡提前到40歲以前[10]。本研究結(jié)果顯示，惡性患者平均年齡高于良性患者，且患者年齡是鑒別乳腺腫塊良、惡性的另一獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。所以在以后的臨床工作中應(yīng)結(jié)合患者年齡，對40～60歲發(fā)現(xiàn)乳腺腫塊患者應(yīng)仔細(xì)鑒別，以警惕乳腺癌的發(fā)生，以防漏診。

本研究根據(jù)獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)（腫塊SWV最大值與患者年齡）建立相應(yīng)的列線圖模型來直觀地預(yù)測乳腺腫塊惡性的發(fā)生概率，并通過驗(yàn)證來評價(jià)該模型的預(yù)測準(zhǔn)確性。這表明預(yù)測模型對鑒別乳腺實(shí)性腫塊良、惡性的診斷效能最佳。相較于單獨(dú)應(yīng)用VTIQ而言，預(yù)測模型鑒別乳腺實(shí)性腫塊良、惡性的診斷敏感度明顯提高，而診斷特異度略有下降。這表明在VTIQ的基礎(chǔ)上，聯(lián)合患者年齡可顯著提高對診斷的敏感度。

綜上所述，VTIQ能夠?qū)M織進(jìn)行定量檢測，可更客觀且直觀地反映腫塊軟硬度，具有較高的臨床價(jià)值和潛力，是常規(guī)超聲早期篩查以及鑒別診斷乳腺癌的有效輔助手段之一。另經(jīng)VTIQ獲得的SWV最大值聯(lián)合患者年齡建立的列線圖模型可顯著提高乳腺癌的診斷敏感度，具有良好的預(yù)測準(zhǔn)確性，在健康體檢過程中早期篩查以及鑒別診斷中具有很好的應(yīng)用前景。