賈慧霞 高磊

天津醫(yī)科大學(xué)朱憲彝紀(jì)念醫(yī)院超聲科，天津市內(nèi)分泌研究所，國家衛(wèi)健委激素與發(fā)育重點實驗室，天津市代謝性疾病重點實驗室300134

0 引言

糖尿病以慢性高血糖為主要特征，同時累及心、腦、腎、血管及周圍神經(jīng)等多器官功能受損。糖尿病伴心臟功能損害的比例逐年增高，絕大多數(shù)糖尿病患者因機(jī)體長期處于高血糖作用下，易引起心肌纖維化及心肌細(xì)胞肥大、排列紊亂，最終導(dǎo)致心力衰竭[1]。左心室功能包括左心室收縮功能和舒張功能。亞臨床左心室舒張及收縮功能減低是糖尿病患者發(fā)生心力衰竭的先兆，故早期全面評估糖尿病患者的左心室功能尤為重要。

恩格列凈為鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（sodiumglucose cotransporter 2,SGLT2）抑制劑，在降低2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus,T2DM）患者血糖的同時也對患者心血管起到很好的保護(hù)作用。早期研究結(jié)果顯示，恩格列凈能降低T2DM患者的全因死亡率和心血管死亡風(fēng)險，并在一定程度上降低心力衰竭住院率[2]。Verma等[3]以恩格列凈為處理因素，對T2DM患者進(jìn)行了6個月的干預(yù)治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)受試者左心室質(zhì)量指數(shù)明顯減小，且恩格列凈還可逆轉(zhuǎn)左心室重塑。但在臨床研究中尚未見關(guān)于該藥對T2DM患者左心室功能影響的評估，因此本研究通過觀察恩格列凈治療T2DM患者前后超聲心動圖相關(guān)指標(biāo)，對T2DM患者左心室功能進(jìn)行評估，為恩格列凈的臨床應(yīng)用提供更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2020年12月至2021年5月于天津醫(yī)科大學(xué)朱憲彝紀(jì)念醫(yī)院就診的120例T2DM合并心臟功能損害患者，在試驗前病史3年以上，服用降糖藥物且均未服用SGLT2抑制劑。納入標(biāo)準(zhǔn)：①T2DM診斷符合《中國2型糖尿病防治指南（2019年版）》標(biāo)準(zhǔn)，有糖尿病癥狀且隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L或空腹血糖（fastingblood glucose,FBG）≥7.0mmol/L，或口服葡萄糖耐量試驗中2 h血糖≥11.1 mmol/L[4]。②伴冠心病、急性冠脈綜合征等糖尿病性心臟病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1型糖尿病。②反復(fù)低血糖發(fā)作。③腎小球濾過率＜45 ml/min。④血壓低于90/50 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。⑤惡性腫瘤病史。⑥心房顫動。⑦其他因感染和自身免疫等病因所致心臟增大和心臟本身疾患（先天性心臟病、急性心梗所致的并發(fā)癥引起心功能不全）。本研究符合2013年修訂的《赫爾辛基宣言》的要求，受試者均簽署知情同意書。剔除和脫落標(biāo)準(zhǔn)：患者依從性差，試驗過程中漏服藥物次數(shù)較多。將納入研究的120例患者按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對照組和觀察組，每組60例。但120例患者中有6例患者被剔除，其中5例因蛋白尿不良反應(yīng)更換降糖藥物，1例漏服恩格列凈次數(shù)較多，最終完成114例，每組57例。其中觀察組男性34例，女性23例，年齡范圍43～75歲，年齡（67.3±8.1）歲，病程范圍3～15年，病程（9.6±4.7）年；對照組男性36例，女性21例，年齡范圍40～77歲，年齡（66.8±9.1）歲，病程范圍3～15年，病程（9.8±4.3）年。兩組患者性別構(gòu)成比、年齡、病程比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 治療方法

對照組采用入組前降糖方案，觀察組在原治療基礎(chǔ)上加用恩格列凈（國藥準(zhǔn)字J20171073，德國Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co.KG公司）進(jìn)行治療，每天晨起服用1次，每次1片，療程6個月。

1.2.2 觀察指標(biāo)

兩組患者在治療前及治療6個月后均行超聲心動圖檢查及實驗室檢查。

（一）超聲心動圖檢查

采用Aplio i800超聲儀（日本Canon公司）及心臟超聲探頭進(jìn)行檢查。利用二維超聲描記法測量左房容積指數(shù)（left atrial volume index,LAVI）；頻譜多普勒測量舒張早期二尖瓣血流速度E峰、A峰及E/A比值，組織多普勒測量左心室室間隔側(cè)及側(cè)壁側(cè)舒張早期二尖瓣環(huán)運動速度e′，獲得平均值，計算平均E/e′比值，并結(jié)合LAVI與三尖瓣反流最大速度，綜合評估左心室舒張功能分級。常規(guī)M型測量左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室收縮末期內(nèi)徑、室間隔厚度、左心室后壁厚度，通過Simpson法獲得左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction,LVEF），評估左心室收縮功能。

（二）實驗室檢查兩組患者在治療前及治療6個月后晨起空腹靜脈采血，測量FBG、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin,HbA1c）、甘油三酯（triglyceride,TG）、總膽固醇（total cholesterol,TC）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein,LDL）、高密度脂蛋白（how density lipoprotein,HDL）等臨床檢驗指標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS24.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（Mean±SD）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后左心室舒張功能比較

由表1可知，治療前兩組患者的E/e′、LAVI和三尖瓣反流速度比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（tE/e′=0.279，PE/e′=0.781；tLAVI=0.406，PLAVI=0.686；t三尖瓣=0.102，P三尖瓣=0.919），具有齊同和可比性；治療后觀察組的E/e′和LAVI較治療前均有所下降，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（tE/e′=2.170，PE/e′=0.003；tLAVI=3.047，PLAVI=0.010）；對照組的E/e′和LAVI較治療前均無明顯變化，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（tE/e′=0.531，PE/e′=0.596；tLAVI=0.037，PLAVI=0.971）；治療后觀察組的E/e′和LAVI均低于對照組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（tE/e′=2.694，PE/e′=0.008；tLAVI=2.049，PLAVI=0.043）。上述結(jié)果提示恩格列凈可降低T2DM患者心臟左房壓，提高左心室充盈，從而改善左心室舒張功能。此外，治療后兩組患者的三尖瓣反流速度較治療前均無明顯變化，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（t對照組=0.143，P對照組=0.886；t觀察組=0.128，P觀察組=0.898），且治療后兩組間三尖瓣反流速度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.093，P=0.926），提示恩格列凈未能明顯改善T2DM患者的三尖瓣反流速度。

表1 兩組2型糖尿病合并心臟功能損害患者治療前后左心室舒張功能對比（Mean±SD）

2.2 兩組患者治療前后左心室收縮功能比較

由表2可知，治療前兩組患者的LVEF差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.631，P=0.529），具有齊同和可比性；觀察組治療前后的LVEF差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.055，P=0.957）；對照組治療前后的LVEF差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.764，P=0.447）；治療后兩組的LVEF差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.128，P=0.898），提示恩格列凈未能明顯改善T2DM患者的左心室收縮功能。

表2 兩組2型糖尿病合并心臟功能損害患者治療前后LVEF比較（Mean±SD）

2.3 兩組患者治療前后FBG和HbA1c水平比較

由表3可知，治療前兩組患者的FBG和HbA1c比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（tFBG=0.436，PFBG=0.664；tHbA1c=0.166，PHbA1c=0.869），具有齊同和可比性；治療后觀察組的FBG和HbA1c水平較治療前均有所下降，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（tFBG=3.447，PFBG=0.001；tHbA1c=3.116，PHbA1c=0.002）；對照組的FBG和HbA1c水平較治療前亦均有所下降，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（tFBG=2.460，PFBG=0.002；tHbA1c=2.081，PHbA1c=0.040）；治療后兩組的FBG和HbA1c水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（tFBG=0.477，PFBG=0.634；tHbA1c=0.517，PHbA1c=0.606），提示治療后兩組的FBG和HbA1c水平均降低，且降糖效果相當(dāng)。

表3 兩組2型糖尿病合并心臟功能損害患者治療前后FBG及HbA1c水平比較（Mean±SD）

2.4 兩組患者治療前后血脂水平比較

由表4可知，治療前兩組患者的TG、TC、LDL和HDL比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（tTG=0.614，PTG=0.540；tTC=0.502，PTC=0.617；tLDL=0.305，PLDL=0.761；tHDL=0.662，PHDL=0.510），具有齊同和可比性；觀察組治療前后的TG、TC、LDL和HDL比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（tTG=1.637，PTG=0.104；tTC=1.699，PTC=0.092；tLDL=1.801，PLDL=0.074；tHDL=1.455，PHDL=0.148）；對照組治療前后的TG、TC、LDL和HDL比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（tTG=1.830，PTG=0.070；tTC=1.548，PTC=0.125；tLDL=1.344，PLDL=0.182；tHDL=0.387，PHDL=0.700）；治療后兩組的TG、TC、LDL和HDL比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（tTG=0.180，PTG=0.857；tTC=0.461，PTC=0.646；tLDL=0.692，PLDL=0.490；tHDL=0.164，PHDL=0.870），提示恩格列凈對T2DM患者血脂水平無明顯影響。

表4 兩組2型糖尿病合并心臟功能損害患者治療前后血脂水平比較（Mean±SD）

3 討論與結(jié)論

21世紀(jì)以來，T2DM發(fā)病率逐年飆升。由于受長期的胰島素抵抗、代償性高胰島素血癥和高血糖的影響，T2DM患者出現(xiàn)微血管、大血管及神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，導(dǎo)致心室重構(gòu)和心功能受損，引發(fā)心肌代謝紊亂。臨床結(jié)果顯示，在心衰患者中，伴有糖尿病的患者其病情往往比無糖尿病患者更為嚴(yán)重，糖尿病患者心衰的患病率在11%～26%[5]。

恩格列凈是一種新型降糖藥，其對心血管的獲益亦已得到廣泛認(rèn)可。恩格列凈對于心臟的保護(hù)機(jī)制有二，其一通過減少腎臟中轉(zhuǎn)運蛋白SGLT2的分泌，進(jìn)而減少葡萄糖重吸收，增加尿糖排泄，使T2DM患者血漿中的葡萄糖含量降低，以減輕高血糖對血管和心肌的損傷，減緩動脈硬化進(jìn)程和心肌纖維化程度，從而降低血壓、改善心功能。該機(jī)制與胰島β細(xì)胞組織和功能對胰島素的敏感性無關(guān)，故恩格列凈可與其他降糖藥聯(lián)合治療T2DM[6]。其二可抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性，以滲透性利尿減輕血容量，以減輕前負(fù)荷，進(jìn)而助于降壓，改善冠脈循環(huán)增加血供[7]。此外，SGLT2抑制劑還可降低血脂水平、減輕體質(zhì)量[8-11]。

本研究結(jié)果顯示，T2DM合并心臟功能損害患者服用恩格列凈6個月后，可降低左房壓，改善左心室舒張期充盈壓，從而提高左心室舒張功能，但左心室收縮功能無明顯改善（均P>0.05）；常規(guī)治療可降低T2DM患者的血糖水平，但在左心室功能改善方面效果欠佳。在左心室舒張功能的評價指標(biāo)中，治療后觀察組的E/e′和LAVI均較治療前明顯降低，三尖瓣反流速度減低不明顯，提示左心室舒張功能明顯改善。其中三尖瓣反流速度為左房壓力的補(bǔ)充指標(biāo)，在無明顯三尖瓣反流時測值欠佳。然而治療后觀察組的LVEF較治療前差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），提示左心室收縮功能無明顯改善，這可能與觀察時間較短有關(guān)。有研究結(jié)果表明，SGLT2抑制劑可減緩動脈硬化進(jìn)程、調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能、減少心外膜脂肪厚度、抑制內(nèi)臟脂肪細(xì)胞肥大，這些均有助于改善左心室舒張功能[12-14]。本研究結(jié)果與Verma等[15]和Matsutani等[16]的報道一致，對于T2DM患者，SGLT2抑制劑可通過使左心室充分充盈和降低左房壓，以改善左心室舒張功能，有效預(yù)防糖尿病心臟并發(fā)癥，為臨床治療提供了新思路。

此外，本研究還通過觀察HbA1c、FBG和血脂水平變化，探討恩格列凈對T2DM合并心臟功能損害患者血糖血脂的影響。但因本研究樣本小、單中心，且觀察時間較短，恩格列凈對血脂影響不明顯，故后期還需大樣本、多中心研究進(jìn)一步明確其對血脂的影響。

綜上所述，恩格列凈能早期且顯著改善T2DM合并心臟功能損害患者的左心室舒張功能，對患者治療具有積極作用，且安全性高、不良反應(yīng)少。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突