李志婷，李曉燁，馮六六，李應(yīng)敏，陳 蔚*

(1.上海市楊浦區(qū)市東醫(yī)院藥劑科，上海 200438；2.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院藥劑科，上海 200032；3.上海市楊浦區(qū)市東醫(yī)院心血管內(nèi)科，上海 200438)

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)是急性心肌缺血引起的一組臨床綜合征，包括急性ST段抬高型心肌梗死、急性非ST段抬高型心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛[1]。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(percutaneous coronary intervention,PCI)治療是目前治療ACS的主要手段，而抗血小板治療是PCI術(shù)后預(yù)防血栓栓塞的重要措施。根據(jù)相關(guān)指南推薦，若無禁忌癥,PCI圍術(shù)期抗栓藥推薦替格瑞洛。替格瑞洛在降低ACS患者聯(lián)合終點(diǎn)事件(包括心血管死亡、心肌梗死、腦卒中)發(fā)生率上也有明顯優(yōu)勢[2]。

替格瑞洛是一種新型P2Y12受體抑制劑，抑制血小板作用強(qiáng)，起效快，多個(gè)診療指南將其推薦為抗血小板治療首選藥物，但替格瑞洛在臨床使用時(shí)常引起出血、呼吸困難、心率減慢等藥品不良反應(yīng)(ADRs)[3]。可累及多個(gè)系統(tǒng)/器官，如呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、皮膚及皮下組織等。因此，在替格瑞洛用藥過程中需加強(qiáng)用藥指導(dǎo)及監(jiān)測。本研究旨在明確臨床藥師的干預(yù)對(duì)替格瑞洛在臨床使用的療效及安全性的影響。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2019年3-12月上海市楊浦區(qū)市東醫(yī)院心血管內(nèi)科收治的突發(fā)心肌梗死、心絞痛等診斷的127例老年患者為研究對(duì)象，所有患者均行緊急或擇期PCI治療。本研究獲得上海市楊浦區(qū)市東醫(yī)院倫理委員會(huì)審批同意，所有入組患者都簽署書面的知情同意書。按隨機(jī)序列法將患者分為干預(yù)組(n=65)和對(duì)照組(n=62)，兩組在文化程度、年齡、性別、合并癥、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及合并用藥等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，組間具有可比性，見表1。兩組患者均按照常規(guī)治療方案進(jìn)行降壓、調(diào)血脂、改善心功能等治療。

表1 兩組患者的臨床資料比較Table 1 Comparison of the clinical data between the two groups of patients

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷為心肌梗死、心絞痛或心電圖ST段抬高、心肌酶改變并選擇緊急或擇期PCI治療；(2)年齡>65歲；(3)在PCI治療圍手術(shù)期或術(shù)后首次服用替格瑞洛；(4)出院后門診隨訪過程中長期服用替格瑞洛，依從性好。排除標(biāo)準(zhǔn)：

(1)有冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)史；eGFR：估算腎小球?yàn)V過率；NT-proBNP：N端前腦利鈉肽；Hb：血紅蛋白；PT：凝血酶原時(shí)間；ALT：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；CK-MB：肌酸激酶同工酶；ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑；ARB：血管緊張素受體拮抗劑；CCB：鈣離子通道拮抗劑；PPI：質(zhì)子泵抑制劑

(2)有惡性腫瘤、出血性疾病或凝血功能異常者；(3)伴有嚴(yán)重心力衰竭或嚴(yán)重肝、腎功能異常者；(4)急性感染的患者；(5)入院后行PCI治療，只在術(shù)前服用替格瑞洛，術(shù)后使用其他抗血栓藥或門診隨訪過程中更換服用其他抗血栓藥者；(6)拒絕接受臨床藥師用藥指導(dǎo)的患者等。

1.3 研究方法 干預(yù)組：藥師給予患者或家屬具體的用藥指導(dǎo)，宣教重點(diǎn)有替格瑞洛服用頻次、劑量、服藥注意事項(xiàng)、藥物相互作用、常見的ADRs等，強(qiáng)調(diào)遵從醫(yī)囑用藥的重要性。老年患者囑托其家屬密切監(jiān)測患者情況，若發(fā)生嚴(yán)重ADRs需及時(shí)來院就診，不可自行停藥或換藥。具體宣教內(nèi)容：患者服用替格瑞洛片每次1片，每日2次，定時(shí)服用，飯前飯后均可。對(duì)于無法整片吞服的患者，可將藥片碾成粉末與水混合飲用。服藥期間可能出現(xiàn)頭暈、意識(shí)模糊、呼吸困難等癥狀，更易引起出血，居家治療應(yīng)注意避免受傷，可使用軟毛牙刷或電動(dòng)剃須刀等。與多數(shù)感冒藥同服可增加出血風(fēng)險(xiǎn)，若進(jìn)行拔牙等手術(shù)需提前告知醫(yī)師正在服用本藥。不可隨意停用藥品，否則會(huì)增加心肌梗死、支架血栓和死亡的風(fēng)險(xiǎn)?；颊呷舫霈F(xiàn)嚴(yán)重出血、呼吸困難等癥狀，應(yīng)立即來院就診，出院后每月通過電話及藥師門診隨訪。

對(duì)照組：患者出院時(shí)由臨床醫(yī)師和護(hù)士給予常規(guī)的出院宣教，藥師不再給予專門的用藥指導(dǎo)。

1.4 研究內(nèi)容 患者出院后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月以及1年內(nèi)，通過心內(nèi)科門診、藥學(xué)門診隨訪和患者再入院情況，以兩組患者心臟超聲、血常規(guī)、心力衰竭指標(biāo)、凝血指標(biāo)等結(jié)果作為主要觀察指標(biāo)，以左心房內(nèi)徑>40 mm、左室射血分?jǐn)?shù)<40%、發(fā)生主要心血管不良事件 (major adverse cardiac events, MACE)[4]再入院(包括支架內(nèi)再血栓、再發(fā)心梗、心絞痛、腦卒中、其他血管病變等)作為次要觀察指標(biāo)。

觀察出血和其他ADRs的發(fā)生情況：(1)觀察兩組患者PCI術(shù)后出血事件，包括手術(shù)部位血腫、牙齦(鼻腔)黏膜出血、皮膚瘀斑、消化道出血(黑便、大便隱血試驗(yàn)陽性等)、血紅蛋白下降明顯(血紅蛋白下降>50 g/L)等；(2)其他ADRs，包括呼吸困難、頭暈或意識(shí)模糊、心律減慢等。繪制Kaplan-Meier生存曲線，觀察兩組患者發(fā)生心血管不良事件(血栓和出血)的差異。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者心功能及主要心血管不良事件發(fā)生情況比較 PCI術(shù)后出院1年內(nèi)，干預(yù)組和對(duì)照組患者左心房內(nèi)徑、左室射血分?jǐn)?shù)及發(fā)生MACE再入院方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者心功能及主要心血管不良事件發(fā)生情況比較Table 2 Comparison of the cardiac function and major adverse cardiac events between the two groups of patients

2.2 兩組患者ADRs發(fā)生情況比較 兩組患者術(shù)后一年內(nèi)，干預(yù)組出血事件發(fā)生率為9.2%，對(duì)照組為22.6%，干預(yù)組顯著低于對(duì)照組(P=0.039)。干預(yù)組其他ADRs發(fā)生率為6.2%，對(duì)照組為17.7%，干預(yù)組顯著低于對(duì)照組(P=0.043),見表3。

表3 兩組患者出血事件及其他藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況比較Table 3 Comparison of the incidence of bleeding events and other adverse drug reactions between the two groups of patients

2.3 兩組患者累積風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生情況比較 對(duì)兩組患者在PCI術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生的MACE及出血事件進(jìn)行累積風(fēng)險(xiǎn)分析,干預(yù)組共發(fā)生22例，對(duì)照組34例，兩組患者的MACE和出血事件發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[HR=0.539，95%CI(0.314～0.925)，P=0.023]，見圖1。

圖1 兩組患者主要心血管不良事件和出血事件累積發(fā)生率的比較Figure 1 Comparison of the cumulative incidence of major adverse cardiac events and bleeding events between the two groups of patientsMACE：主要心血管不良事件

3 討 論

PCI術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療可顯著降低心腦血管不良事件，目前已成為治療ACS的基石。研究表明，替格瑞洛在降低ACS患者聯(lián)合終點(diǎn)事件(包括心血管死亡、心肌梗死、卒中發(fā)生率)上有明顯優(yōu)勢[5]。但替格瑞洛目前在老年患者中的用藥經(jīng)驗(yàn)仍有不足。老年患者常合并其他系統(tǒng)疾病，在臨床治療中，不僅要考慮到治療效果，還要考慮用藥安全性。有文獻(xiàn)報(bào)道，長期應(yīng)用替格瑞洛會(huì)增加出血事件風(fēng)險(xiǎn)[6]。有實(shí)踐表明[7-8]，臨床藥師在患者治療期間的干預(yù)可改善藥物的治療效果，提高治療的有效性及安全性，促進(jìn)臨床合理用藥。

在研究中發(fā)現(xiàn)，干預(yù)組患者出血及其他ADRs發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，干預(yù)組的MACE發(fā)生率也顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，提示臨床藥師的干預(yù)可提高患者用藥的安全性，減少ADRs，降低患者心血管不良事件的發(fā)生。老年慢性病患者用藥依從性較差，通過藥師干預(yù)、加強(qiáng)用藥教育可使老年患者的用藥依從性明顯提高[8]。本研究中，臨床藥師為患者詳細(xì)說明抗血栓藥使用方法、服藥注意事項(xiàng)、藥物相互作用、常見的ADRs等內(nèi)容，強(qiáng)調(diào)用藥依從性的重要性，經(jīng)過多次的用藥指導(dǎo)與隨訪溝通，患者ADRs發(fā)生率降低，也反映了患者對(duì)藥師干預(yù)的接受度較好及對(duì)藥師用藥指導(dǎo)的認(rèn)可。王進(jìn)等[9]也報(bào)道了臨床藥師通過專業(yè)的臨床用藥指導(dǎo)可保證急性腦梗死介入術(shù)后患者正確、合理地使用藥物，明顯改善患者用藥依從性，降低ADRs發(fā)生率。藥師關(guān)注患者全程治療用藥，用專業(yè)的藥學(xué)知識(shí)服務(wù)于患者，既是藥師的工作職責(zé)，也體現(xiàn)了藥師的價(jià)值。

本研究結(jié)果表明，臨床藥師干預(yù)可以減少PCI術(shù)后老年患者出血等ADRs的發(fā)生，可為臨床藥師指導(dǎo)患者安全、有效使用抗血栓藥提供一定的參考。但是本研究時(shí)間較短，今后仍需收集更多樣本量來開展進(jìn)一步研究。