曹 娟，許 勤，李 方，楊丹丹，闕 軍，徐欣怡

1南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院胸外科，江蘇 南京 210029；2南京醫(yī)科大學護理學院，江蘇 南京 211166

肺癌是全球范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤，發(fā)病率和病死率居我國惡性腫瘤首位［1］。目前其主要外科手術(shù)治療方式包括原發(fā)病灶切除及縱隔淋巴結(jié)清掃。在手術(shù)過程中若損傷胸導(dǎo)管主干及其分支或術(shù)后劇烈咳嗽使膈肌猛烈收縮而損傷胸導(dǎo)管，均易造成乳糜滲出，延長患者住院時間，如果大量乳糜液滲出則會直接壓迫心肺，導(dǎo)致低氧血癥、心律失常等，甚至危及患者生命［2-4］。因此對于乳糜漏的早期診斷、早期干預(yù)尤為重要。

目前臨床對于乳糜漏的診斷仍依賴于肉眼觀察，即當胸管引流液呈現(xiàn)典型乳白色變化才送胸水做乳糜試驗陽性試驗。本研究團隊［5］在前期研究中已證實術(shù)后第2天胸水乳糜定性試驗陽性與臨床乳糜胸發(fā)生情況之間存在顯著相關(guān)，且淋巴結(jié)清掃范圍、血清甘油三酯、術(shù)后白蛋白水平等是肺癌根治術(shù)后早期胸水乳糜定性試驗陽性結(jié)果的獨立危險因素，提示臨床醫(yī)護人員對術(shù)后第2 天胸水乳糜定性試驗陽性的人群應(yīng)給予早期識別與干預(yù)措施，防止其病程發(fā)展。但該研究樣本量較少，且單純的影響因素分析并不具有預(yù)警作用。預(yù)警模型是結(jié)合多種危險因素預(yù)測患者預(yù)后的統(tǒng)計模型，能在術(shù)前對高?；颊哌M行篩選［6］。目前常見的模型為Logistic回歸模型、反向傳播（back propagation，BP）神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型、決策樹模型，因此，本研究擬擴大樣本量，分別比較3種不同預(yù)警模型對胸水乳糜陽性的預(yù)警效果，以篩選出最優(yōu)模型，并在臨床應(yīng)用驗證其效能。

1 對象和方法

1.1 對象

模型構(gòu)建階段：采用方便抽樣的方法，納入2018年1—12月在南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院胸外科擬行肺癌手術(shù)治療的患者。樣本量計算依據(jù)前期調(diào)查胸水乳糜陽性率48.5%，規(guī)定可信區(qū)間為0.90，容許誤差為5.5%，代入PASS 11軟件得樣本量達402例。納入標準：年齡≥18歲；經(jīng)術(shù)前活檢或術(shù)中快速病理組織學診斷為肺癌，擬行肺部切除加淋巴結(jié)清掃術(shù)；既往無胸部手術(shù)史；自愿參加本研究。排除標準：診斷為肺癌伴全身轉(zhuǎn)移無法手術(shù)或病歷資料不完整的患者；術(shù)前診斷為營養(yǎng)不良或術(shù)后在重癥監(jiān)護室監(jiān)護大于48 h的患者；兩側(cè)肺葉均有結(jié)節(jié)擬行雙側(cè)同期手術(shù)者；圍術(shù)期神志不清者。剔除標準：術(shù)后出血或持續(xù)漏氣需要再次手術(shù)的患者；圍術(shù)期內(nèi)死亡或轉(zhuǎn)院。

模型驗證階段：采用方便抽樣的方法，前瞻性納入2019 年1—3 月在南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院胸外科擬行肺癌手術(shù)治療的患者。樣本量計算依據(jù)第一階段預(yù)警模型觀察變量數(shù)決定。按樣本量為變量數(shù)5～10倍的基本原則，考慮20%的無效率。納入、排除、剔除標準均與量表構(gòu)建階段相同。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，所有入組患者均知情同意。

1.2 方法

對符合入選標準的患者由研究團隊成員查閱患者病例填寫一般資料調(diào)查表。一般資料調(diào)查表由研究者自行設(shè)定，包括住院號、年齡、性別、身高、體重指數(shù)（body mass index，BMI）等。于術(shù)后第2 天填寫手術(shù)與生理指標調(diào)查表，包括腫瘤性質(zhì)、TNM分期、手術(shù)方式、淋巴結(jié)清掃范圍、術(shù)前白蛋白、血清總膽固醇、血清甘油三酯水平等。同時留取胸水進行乳糜定性試驗，并記錄引流情況，包括每日胸水引流量、胸管拔除時間等。

1.3 統(tǒng)計學方法

利用EpiData3.1 進行數(shù)據(jù)錄入和初步整理；計數(shù)資料以頻數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；通過SPSS 19.0 軟件構(gòu)建Logistic 回歸模型；將經(jīng)Logistic回歸模型篩選后有意義的變量一起作為輸入層代入多層感知器模塊構(gòu)建BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，輸出節(jié)點數(shù)為2，隱含層激活函數(shù)為雙曲正切，輸出層激活函數(shù)為softmax。通過多次測試不同隱含層節(jié)點數(shù)下的受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線下面積（area under curve，AUC），選取最優(yōu)結(jié)果并得出此時各變量重要性；將所有變量代入SPSS 19.0 決策樹模塊，語法選擇SQL、樹增長方式選擇CHAID。選用Medcalc軟件比較3個模型AUC，以確定最優(yōu)模型。最后在模型驗證階段通過計算靈敏度、特異度、陽性預(yù)警值、陰性預(yù)警值和總體正確率來判斷模型的預(yù)警效能。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共收集712例患者資料，其中剔除12例（5例持續(xù)漏氣、4例術(shù)后轉(zhuǎn)入ICU治療時間超過48 h、3例術(shù)后出血剔除），最終納入700例，其中334例（47.7%）術(shù)后第2 天胸水乳糜陽性，366例（52.8%）陰性。在納入分析的11個因素中，年齡、BMI、腫瘤T分期、腫瘤N分期、淋巴結(jié)清掃方式、腫瘤性質(zhì)、肺切除范圍、術(shù)后白蛋白、胸水甘油三酯在兩組間差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，表1）。

表1 700例肺癌根治術(shù)后患者胸水乳糜試驗結(jié)果的影響因素分析 ［n（%）］

2.2 肺癌根治術(shù)后患者胸水乳糜試驗陽性Logistic回歸模型構(gòu)建

將單因素分析中有意義（P＜0.05）的變量進行基于最大似然比的逐步回歸法的二元Logistic回歸，最終進入方程的變量有年齡、BMI、腫瘤T 分期、腫瘤N 分期、淋巴結(jié)清掃方式、肺切除范圍、術(shù)后白蛋白和胸水甘油三酯（表2）。構(gòu)建的ROC 曲線AUC為0.854，95%CI 為0.826～0.882，P<0.001。采用Youden 指數(shù)衡量最佳臨界點，Youden 指數(shù)最大值0.570，此時靈敏度86.3%，特異度70.7%。此時乳糜陽性預(yù)測正確率為73.7%，總預(yù)測正確率76.6%。

表2 肺癌根治術(shù)后患者胸水乳糜試驗陽性Logistic回歸分析

2.3 肺癌根治術(shù)后患者胸水乳糜試驗陽性BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型構(gòu)建

將變量納入SPSS 19.0多層感知器模塊，即輸入層輸入8 個變量。因樣本量較少且有研究表明，一個隱含層的BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可以很好地反映數(shù)據(jù)規(guī)律和特征，因此本研究隱含層數(shù)選擇1，隱含層激活函數(shù)為雙曲正切，輸出層激活函數(shù)為softmax。隨機分配70%的數(shù)據(jù)為訓練集，30%為測試集。當節(jié)點數(shù)為6 時AUC 最 大，此 時AUC 為0.980，95%CI 為0.967～0.989，顯著性水平P<0.001。Youden指數(shù)最大值0.842，此時靈敏度90.2%，特異度94.0%。測試集乳糜陽性預(yù)測正確率為96.4%，總預(yù)測正確率93.5%。各自變量重要性見表3，經(jīng)標準化后的預(yù)測變量重要性排序見圖1。結(jié)果顯示重要性由大到小排序依次是胸水甘油三酯、BMI、肺切除范圍、腫瘤N分期、術(shù)后白蛋白、年齡、淋巴結(jié)清掃發(fā)生、腫瘤T分期。

表3 各自變量重要性

2.4 肺癌根治術(shù)后患者胸水乳糜試驗陽性決策樹模型構(gòu)建

將納入的11 個因素作為自變量，語法選擇SQL、樹增長方式選擇CHAID。最終進入模型的變量依次為胸水甘油三酯、肺切除范圍、術(shù)后白蛋白、腫瘤部位（圖2）。構(gòu)建的ROC曲線下面積為0.835，95%CI 為0.805～0.862，顯著性水平P<0.001。Youden 指數(shù)最大值0.513，靈敏度65.0%，特異度86.2%。此時，乳糜試驗預(yù)測正確陽性率為86.2%，總預(yù)測正確率75.1%。

圖2 肺癌根治術(shù)后患者胸水乳糜試驗陽性決策樹模型

2.5 3種模型比較

3種模型預(yù)測乳糜陽性準確率和AUC見表4，結(jié)果顯示3 種模型都能有效預(yù)測胸水乳糜陽性（P<0.05）。3 種模型AUC 見圖3。通過Medcalc對3 種模型的AUC 進行兩兩比較，結(jié)果顯示，BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型與決策樹模型及Logistic 回歸模型的AUC 差異有統(tǒng)計學意義（Z=9.510，P＜0.001；Z=11.410，P＜0.001）。因此，將BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型選為最優(yōu)模型。

圖3 3種模型ROC比較

表4 3種模型的預(yù)測準確率和AUC

2.6 肺癌根治術(shù)后患者胸水乳糜試驗陽性預(yù)警模型驗證

驗證階段，使用BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型進行胸水乳糜試驗結(jié)果預(yù)測，共納入患者131例，預(yù)測術(shù)后第2天胸水乳糜試驗陽性患者67例，其中62例患者實際乳糜試驗檢測為陽性；預(yù)測術(shù)后第2天陰性患者64例，其中57例實際乳糜試驗檢測為陰性。靈敏度89.9%、特異度91.9%、陽性預(yù)測值92.5%、陰性預(yù)測值89.1%、總正確率90.8%。

3 討論

本團隊前期研究已證實早期留取胸水行乳糜定性試驗方便快捷且對預(yù)警乳糜漏的發(fā)生是有意義的，本研究再次證實了術(shù)后早期乳糜陽性發(fā)生率仍較高，占調(diào)查總?cè)藬?shù)的47.7%，而乳糜陽性患者發(fā)生乳糜胸率高于陰性患者。近年來，隨著胸腔鏡手術(shù)的開展，術(shù)后肉眼可見乳糜漏的發(fā)生率也在不斷上升，可達6.7%［7-8］。因此醫(yī)務(wù)人員應(yīng)考慮將術(shù)后早期乳糜定性試驗納入肺癌術(shù)后常規(guī)觀察指標，將陽性患者視為乳糜漏高危人群，加強針對性的動態(tài)監(jiān)測。本研究也證實了術(shù)后早期胸水乳糜陽性受患者自身生理因素和手術(shù)因素的共同作用，指出對于年齡≥41歲、BMI＞23.9 kg/m2、腫瘤分期處于中晚期、術(shù)中淋巴結(jié)清掃范圍超過6個站點、術(shù)中切除肺段及以上的范圍、術(shù)后低蛋白、高甘油三酯的患者應(yīng)予以重視，與現(xiàn)有乳糜胸影響因素研究結(jié)果基本一致。江南、侯建國等［9-10］在肺癌、食管癌術(shù)后乳糜胸研究中均指出BMI、腫瘤類型、轉(zhuǎn)移浸潤程度、手術(shù)方式和癌灶切除程度等為主要的影響因素，但學者們同樣指出糖尿病、急性呼吸窘迫綜合征等基礎(chǔ)疾病也是乳糜胸的影響因素。國外文獻較于國內(nèi)，雖數(shù)量較少但更有針對性，Li等［11］指出體表面積＞1.69 m2是非小細胞肺癌行胸腔鏡下肺葉切除術(shù)患者術(shù)后乳糜胸發(fā)生的獨立影響因素。

預(yù)測模型是結(jié)合多種危險因素來預(yù)計個體在特定時間段內(nèi)出現(xiàn)或?qū)⒊霈F(xiàn)特定結(jié)果的絕對概率或風險［12］，Logistic 模型、決策樹和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)作為構(gòu)建預(yù)測模型常用的方法，可提高模型中所儲備知識的數(shù)量和質(zhì)量，特別是可以提取相似實例之間的相似性和不同類之間的差別，更有效地解決醫(yī)學中模糊的、不確定的信息，特別適合于醫(yī)學模式分類與判斷，被應(yīng)用于疾病的診斷和并發(fā)癥的預(yù)測［13-14］。在肺癌根治術(shù)后患者胸水乳糜陽性方面，現(xiàn)有影響因素分析均不具有預(yù)警作用，為彌補此問題，本研究團隊建立了3 種預(yù)警模型，并篩選出了最優(yōu)模型。本研究發(fā)現(xiàn)BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)警效能優(yōu)于決策樹模型與Logistic 回歸模型，而決策樹模型和Logistic回歸模型兩者間差異并不具有統(tǒng)計學意義。BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型是目前應(yīng)用最多的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，具有強大的非線性映射能力，但BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型同時也存在過擬合和對影響因素解釋程度較低等問題［15-16］。本研究為提高模型性能，分別設(shè)置訓練集和測試集，同時在Logistic回歸模型的基礎(chǔ)上進行BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型構(gòu)建，保證了變量的可解釋性。進入模型的各自變量重要性大小依次是胸水甘油三酯、BMI、肺切除范圍、腫瘤N分期、術(shù)后白蛋白、年齡、淋巴結(jié)清掃發(fā)生、腫瘤T 分期，符合現(xiàn)階段影響因素研究結(jié)果。同時，經(jīng)臨床實際驗證，證實了本研究構(gòu)建的模型預(yù)測乳糜陽性的準確率高達90%，具有良好的預(yù)警效能，可在臨床推廣使用。

臨床現(xiàn)階段對于肺癌術(shù)后采取統(tǒng)一的營養(yǎng)支持方案及低脂飲食，但具體的飲食方案尚不清晰，且是否所有患者均需在住院期間持續(xù)低脂飲食還有待進一步研究。同時關(guān)于乳糜胸患者飲食也尚未形成統(tǒng)一方案，國內(nèi)外學者均一致認為術(shù)后乳糜胸患者在保守治療期間，應(yīng)予以低脂、高蛋白、高熱量、高碳水化合物飲食，但具體飲食要求各學者意見不一［17-18］。杜娜等［19］的肺癌術(shù)后短期中鏈甘油三酯飲食方案在臨床實驗性應(yīng)用初見成效，但該研究也未劃分高危人群、實行分級飲食。本研究構(gòu)建的預(yù)警模型，可及早篩選出乳糜陽性高危人群，從而作為分級飲食的依據(jù)，指導(dǎo)圍術(shù)期營養(yǎng)管理模式的構(gòu)建。

本研究在模型構(gòu)建和驗證階段，選擇的樣本集中在江蘇省一家三甲醫(yī)院，代表性有限。在納入因素中，因考慮臨床實際使用，未納入手術(shù)時間、術(shù)中失血等手術(shù)相關(guān)變量以及非常規(guī)測量的實驗室指標，信息的全面性尚不足。

肺癌根治術(shù)后早期胸水乳糜陽性發(fā)生率高，受手術(shù)和個人生理指標共同作用。依據(jù)BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建的乳糜陽性預(yù)警模型科學嚴謹、具有良好的預(yù)測效能，可早期篩選高危人群，指導(dǎo)肺癌患者圍術(shù)期營養(yǎng)管理模式的構(gòu)建。