郭 靜，曾 鳴，張 浩，王 軍，盛燕輝，劉 靜*

1南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，2腎內(nèi)科，3影像科，江蘇 南京 210029

我國慢性腎臟病（chronic kidney diseases，CKD）患者人數(shù)高達(dá)1.3 億［1］，而心血管疾?。╟ardiovascu?lar disease，CVD）是CKD 患者最主要的并發(fā)癥和死亡原因［2］。血管鈣化尤其是冠狀動脈鈣化在CKD患者中普遍存在，在維持性血液透析（maintenance he?modialysis，MHD）患者發(fā)生率高達(dá)90%［3-4］。血管鈣化可以導(dǎo)致高血壓、充血性心力衰竭、心肌肥厚及心肌梗死，是CKD患者心血管事件和死亡的強(qiáng)烈預(yù)測因子［5］。目前CKD 患者血管鈣化的機(jī)制尚未闡明，除了傳統(tǒng)的危險因素如糖尿病、高血壓、高血脂、炎癥反應(yīng)等，慢性腎臟病?礦物質(zhì)與骨代謝紊亂（chronic kidney diseases?mineral and bone disorder，

CKD?MBD）被證實(shí)發(fā)揮重要作用［6］。本研究擬通過冠狀動脈多層螺旋CT（multi?slice spiral computed to?mography，MSCT）檢查，探尋維持性血液透析患者冠狀動脈鈣化的發(fā)生情況及其相關(guān)危險因素。

1 對象和方法

1.1 對象

納入2018年3月—2020年3月在南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液凈化中心規(guī)律血液透析，且透析齡≥3 個月，年齡18～80 歲的患者共188例。排除標(biāo)準(zhǔn)：接受過冠狀動脈搭橋術(shù)或者冠狀動脈支架植入術(shù)、嚴(yán)重感染、肝功能異常、惡性腫瘤、活動性自身免疫性疾病、入選前1個月發(fā)生急性心血管事件。所有患者每周透析3次，每次4 h，使用聚砜膜透析器，血泵速度250～300 mL/min，透析液流量500 mL/min。透析液常規(guī)使用1.5 mmol/L 鈣濃度，15例患者因高鈣血癥使用1.25 mmol/L 鈣濃度。本研究通過南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，研究對象均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)測定

收集患者年齡、性別、原發(fā)病、透析齡、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、心血管病史、糖尿病史、高血壓史、收縮壓、舒張壓等。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：血常規(guī)、肝腎功能、血脂、堿性磷酸酶（alkaline phospha?tase，ALP）、鈣、磷、全段甲狀旁腺激素（intact para?thyroid hormone，iPTH）和25?羥維生素D（25?hy?droxyvitamin D，25?VitD）。所有入組者均在透析上機(jī)前當(dāng)日清晨空腹采上肢靜脈血，立即送本院檢驗(yàn)科，統(tǒng)一由生化室專人技師當(dāng)日完成。

1.2.2 冠狀動脈鈣化積分的測定及分組

冠狀動脈MSCT 檢查由頭向足側(cè)掃描，從氣管隆突至心臟膈面。冠狀動脈成像采用增強(qiáng)掃描回顧性心電門控，根據(jù)患者的心率確定掃描方式。冠狀動脈鈣化積分（coronary artery calcification score，CACS）測定采用Agatston 評分，由2 位放射科醫(yī)生獨(dú)立進(jìn)行，取2 個數(shù)值的均數(shù)作為最后評分結(jié)果。采用Siemens CaScoring軟件分析，鈣化斑塊定義為病變的CT 密度≥130 HU，且面積≥1 mm2，關(guān)注的血管包括冠狀動脈左主干、左前降支、左旋支、右冠狀動脈，測量發(fā)生鈣化病變的面積，乘以固定系數(shù)1（由最大像素密度決定），每個斷層圖像獨(dú)立分析，將所有斷層的鈣化分?jǐn)?shù)相加得到的總分即為此患者的冠狀動脈Agaston 評分，代表以上關(guān)注血管的總鈣化負(fù)荷。根據(jù)Rumberger 冠脈鈣化程度分級法，將患者分為3組：輕度鈣化組（CACS＜100 分）、中度鈣化組（100 分≤CACS<400 分）和重度鈣化組（CACS≥400 分）。冠狀動脈鈣化定義為CACS＞100 分。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行分析。正態(tài)分布定量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，非正態(tài)分布定量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)）［M（P25，P75）］表示，定性資料用頻數(shù)（n）和百分比（%）描述。3組間計量資料符合正態(tài)分布者采用單因素方差分析（ANOVA）檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布者采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)；計數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。Spearman 相關(guān)分析用于分析CACS 與基線指標(biāo)的相關(guān)性。將單因素線性回歸中P<0.05的變量納入多因素線性回歸方程用于分析冠狀動脈鈣化的危險因素。受試者工作特征（re?ceiver operating characteristic，ROC）曲線分析血清ALP水平對CACS的預(yù)測價值。多因素Logistic回歸分析評估ALP與冠狀動脈嚴(yán)重病變的相關(guān)性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料及冠狀動脈鈣化情況

188例患者納入本研究，其中男103例，女85例，年齡（50±12）歲，透析齡（86±46）個月。原發(fā)病為：慢性腎小球腎炎114例，糖尿病腎病22例，高血壓腎損害6例，尿酸性腎病5例，多囊腎14例，其他不明病因27例。冠狀動脈鈣化的發(fā)生率為54.8%（103/188），CACS 中位數(shù)為143（0，728）分。圖1 是典型病例的冠狀動脈MSCT 圖像。根據(jù)CACS 分為3組，輕度鈣化組占45.2%（n=85），中度鈣化組占17.6%（n=33），重度鈣化組占37.2%（n=70），組間在性別構(gòu)成比、BMI、血壓、血糖、血脂、血紅蛋白（Hb）、血漿白蛋白（Alb）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、血磷、鈣磷乘積、25?VitD 等方面均無顯著性差異。與輕度鈣化組比較，重度鈣化組年齡、透析齡、血清鈣、iPTH、ALP 等指標(biāo)顯著增高（P＜0.05，表1）。

表1 不同冠狀動脈鈣化積分組患者臨床資料比較Table 1 Comparisons of clinical and laboratory parameters according to tertiles of CACS

圖1 典型病例的冠狀動脈MSCT圖像Figure 1 Representative images of coronary artery calcification by MSCT

2.2 冠狀動脈鈣化的相關(guān)危險因素分析

Spearman 相關(guān)分析顯示，MHD 患者CACS 與年齡（r=0.292，P<0.001）、透析齡（r=0.242，P=0.001）、收縮壓（r=0.167，P=0.024）、血 鈣（r=0.263，P<0.001）、iPTH（r=0.191，P=0.009）、ALP（r=0.171，P=0.019）呈正相關(guān)（P＜0.05），與其他指標(biāo)無相關(guān)性（P＞0.05）。單因素線性回歸分析示年齡（P＜0.001）、透析齡（P=0.001）、收縮壓（P=0.024）、血鈣（P<0.001）、lgiPTH（P=0.009）及l(fā)gALP（P=0.019）與CACS 具有相關(guān)性，將以上變量引入多因素線性回歸方程后結(jié)果顯示只有ALP 與CACS 顯著相關(guān)（P=0.012，表2）。

表2 冠狀動脈積分的單因素和多因素線性回歸分析Table 2 Univariate and multivariate linear regression analysis for CACS

2.3 ALP對MHD患者重度冠狀動脈鈣化的預(yù)測價值

ROC 曲線分析顯示ALP 預(yù)測重度冠狀動脈鈣化的曲線下面積（AUC）為0.615（95%CI：0.529～0.700，P=0.009，圖2），根據(jù)約登指數(shù)確定的最佳點(diǎn)臨界值為226.5 U/L，靈敏度和特異度分別為52.9%和71.2%。多因素Logistic 回歸分析顯示ALP≥

圖2 血清ALP 預(yù)測重度冠狀動脈鈣化的ROC曲線Figure 2 ROC curve of serum ALP in predicting severe coronary artery calcification

226.5 U/L 的MHD 患者與ALP<226.5 U/L 患者相比發(fā)生重度冠狀動脈鈣化（CACS≥400）的比值比（OR）為2.77（95%CI：1.50～5.12，P=0.001）。經(jīng)過年齡、透析齡、血鈣及血iPTH多因素校正后顯示ALP≥226.5 U/L 的MHD 患者與ALP<226.5 U/L 患者相比發(fā)生重度冠狀動脈鈣化的OR 為3.05（95%CI：1.30～7.18，P=0.011，表3）。

表3 血清ALP ≥226.5 U/L預(yù)測CACS≥400分的未校正OR及多因素校正后的OR及95%可信區(qū)間Table 3 Unadjusted and multilevel adjusted odds ratios and 95% confidence interval of having CACS≥400 in MHD pa?tients with serum ALP ≥226.5 U/L

3 討論

終末期腎臟?。╡nd stage renal disease，ESRD）患者發(fā)生CVD死亡的比例高達(dá)50%，其病死率與同年齡普通人群相比高15～30 倍［7］。而血管鈣化是ESRD患者因CVD致死或致殘的重要原因，是ESRD患者CVD事件發(fā)生和死亡的獨(dú)立預(yù)測因子［3］。因此積極尋找血管鈣化的早期標(biāo)志物及干預(yù)靶點(diǎn)，對改善ESRD患者預(yù)后具有重要意義。

血管鈣化在CKD患者中普遍存在，其中冠狀動脈鈣化的發(fā)生率比普通人群高2.5～5.0 倍［8］。有研究對742例中晚期腎臟病患者隨訪3 年，79%的患者出現(xiàn)不同程度的血管鈣化，47%的患者出現(xiàn)重度鈣化［9］。ESRD 患者隨著腎功能的惡化發(fā)生冠狀動脈鈣化的范圍更廣，嚴(yán)重程度更高［10］。多層螺旋CT掃描進(jìn)行Agatston 評分是測定CACS 的常用方法。有研究報道，規(guī)律血液透析患者冠脈鈣化（CACS＞100 分）的比例高達(dá)70%以上，其中CACS＞1 000 者20.2%［10］。在本研究人群中冠狀動脈鈣化的發(fā)生率為54.8%，重度鈣化（CACS≥400 分）的比例為37.2%。CACS≥400分是患者發(fā)生阻塞性心血管疾病及心血管死亡的風(fēng)險顯著增加的獨(dú)立預(yù)測因子［11］。

ESRD 患者發(fā)生冠狀動脈鈣化的病因及其發(fā)病機(jī)制目前并不完全清楚。年輕透析患者中也同樣普遍存在血管鈣化，提示年齡、高脂血癥、糖尿病等傳統(tǒng)心血管危險因素并不是其發(fā)生的主要原因。近年來越來越多的研究顯示礦物質(zhì)和骨代謝異常（CKD?MBD）與CKD患者血管鈣化密切相關(guān)，多種骨代謝相關(guān)因子參與調(diào)控了血管鈣化的發(fā)生、發(fā)展［12］。血管鈣化由一系列復(fù)雜的病理生理過程所致，其本質(zhì)是血管平滑肌細(xì)胞向成骨細(xì)胞主動轉(zhuǎn)化的過程［13］，而血磷濃度增高是其最重要的始動因素［14］。本研究中發(fā)現(xiàn)血清ALP 是MHD 患者發(fā)生重度冠狀動脈鈣化的強(qiáng)烈預(yù)測因子。ALP是一組能降解蛋白質(zhì)和核酸中磷酸鹽的同工酶，廣泛分布于人體肝臟、骨骼、腸、腎和胎盤等組織。ALP在肝臟和骨組織中富集，在肝功能正常情況下，血清ALP可以反映骨ALP的水平［15］。近年來研究顯示ALP 參與血管鈣化的發(fā)生發(fā)展。Lomashvili 等［16］發(fā)現(xiàn)血管損傷時組織非特異性堿性磷酸酶可引起無機(jī)焦磷酸鹽的水解和失活。無機(jī)焦磷酸鹽通過減少羥基磷灰石結(jié)晶生成從而抑制血管鈣化［17］。動物模型進(jìn)一步證實(shí)降低無機(jī)焦磷酸鹽水平可以導(dǎo)致血管鈣化的發(fā)生［17］。另外還有體外研究發(fā)現(xiàn)骨ALP 可以通過脫磷酸作用使鈣化抑制因子骨橋蛋白（osteopontin）失活從而引起血管鈣化［18］。血清ALP 水平在血液透析患者特別是高轉(zhuǎn)運(yùn)性骨病患者中高表達(dá)［19］，其機(jī)制可能與升高的iPTH 相關(guān)。骨ALP 主要由成骨細(xì)胞產(chǎn)生并釋放到血液中。在繼發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)癥患者中，升高的iPTH 激活成骨細(xì)胞，并進(jìn)一步激活破骨細(xì)胞，促進(jìn)ALP 生成及骨吸收［20］。ALP 濃度不受腎功能影響，較iPTH更能準(zhǔn)確地評估透析患者的骨轉(zhuǎn)運(yùn)狀態(tài)。近年來研究顯示血清ALP是血液透析患者全因死亡及心血管死亡風(fēng)險的強(qiáng)烈預(yù)測因子［21］。既往有研究證實(shí)ALP 和透析患者的骨密度及腹主動脈鈣化密切相關(guān)［22-23］。本研究發(fā)現(xiàn)，與鈣、磷、iPTH等骨代謝相關(guān)因子相比，ALP 與血液透析患者冠狀動脈鈣化嚴(yán)重程度強(qiáng)烈相關(guān)。因此，ALP是MHD患者骨代謝紊亂導(dǎo)致的心血管疾病的重要預(yù)測因子。血清ALP的監(jiān)測對及早識別ESRD患者心血管高危人群有重要意義。進(jìn)一步深入了解ALP 參與血管鈣化的作用機(jī)制為早期干預(yù)鈣化形成，改善心血管預(yù)后提供了新的方向。

本研究存在一定的局限性。①入選的患者血清iPTH 水平整體偏高，導(dǎo)致血清ALP 值較高；②樣本量較小，需要更大的樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證其研究結(jié)果；③本研究為回顧性研究，需要進(jìn)一步設(shè)計前瞻性的臨床研究證實(shí)血清ALP 在規(guī)律血液透析患者中對冠狀動脈鈣化的作用。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)年齡、透析齡、收縮壓、血鈣、iPTH、ALP 與MHD患者冠狀動脈鈣化密切相關(guān)，其中血清ALP是預(yù)測冠狀動脈鈣化最強(qiáng)烈的獨(dú)立預(yù)測因子。ALP 有望成為MHD 患者血管鈣化的理想預(yù)測指標(biāo)及重要干預(yù)靶點(diǎn)。