李瑽睿,鄭周麗,鄧慧怡,吳赤蓬,史長征,徐浩,徐伊*
(1.暨南大學(xué) 附屬第一醫(yī)院 精神醫(yī)學(xué)科,廣東 廣州 516032;2.暨南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院 公共衛(wèi)生與預(yù)防醫(yī)學(xué)系,廣東 廣州 516032;3.暨南大學(xué) 附屬第一醫(yī)院 醫(yī)學(xué)影像中心,廣東 廣州 516032;4.暨南大學(xué) 附屬第一醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科,廣東 廣州 516032)
抑郁癥(major depressive disorder,MDD)是一種以顯著而持久的心境低落為主要特點的精神障礙,其病因和病理機制至今不明[1].先前的研究表明,短暫的皮質(zhì)醇增強在抑郁癥中有益于神經(jīng)認知作用[2],而皮質(zhì)醇的持續(xù)增高又可通過損傷前額葉、海馬等情緒調(diào)節(jié)區(qū)域使人產(chǎn)生情緒低落、認知功能障礙、失眠等癥狀[3-4].抑郁癥與大腦功能連接性改變和皮質(zhì)醇敏感性改變有關(guān),但抑郁癥患者的皮質(zhì)醇水平與這些部位結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系尚不明確[2].因此,本研究擬通過磁共振波譜分析對首發(fā)未經(jīng)治療的抑郁癥患者的前額葉、海馬的結(jié)構(gòu)與功能進行研究,并探討其與患者皮質(zhì)醇水平的關(guān)系.
收集2012年9月至2014年7月在暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院精神科就診的MDD患者33例,其中男16例,女17例,年齡為(28.48±12.10)歲,均為右利手.由2名精神科主治及以上醫(yī)師采用精神疾病的診斷和統(tǒng)計手冊(DSM-Ⅳ)臨床定式訪談(病人版)(SCID-I/P)對患者進行評估.MDD組納入標(biāo)準:依據(jù)DSM-Ⅳ做出MDD的臨床診斷,同時滿足漢密爾頓抑郁量表(24項)(Hamilton depression scale-24 items,HAMD-24)評分≥20分,且ZUNG氏抑郁自評量表(self-rating depression scale,SDS)≥50分,未行任何精神類藥物和電休克治療,排除其他精神類疾病或情感障礙性疾病,精神發(fā)育遲緩,酒精、藥物依賴,腦器質(zhì)性病變以及軀體、神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者.從社區(qū)納入年齡、性別及受教育程度相匹配的健康自愿者20名作為正常對照,男15例,女5例,年齡為(23.25±9.47)歲,均為右利手.正常對照組納入標(biāo)準:由同一精神科醫(yī)師根據(jù)DSM-Ⅳ臨床定式訪談(正常人版)(SCID-I/NP)進行評估,排除抑郁癥及其他精神疾病或情感障礙性疾病,無酒精、藥物依賴,無腦器質(zhì)性病變及其他軀體、神經(jīng)系統(tǒng)疾病,無精神類疾病家族史.
所有受試者均為右利手,無核磁共振檢查(magnetic resonance imaging,MRI)禁忌癥,均被詳細地告知研究方案,取得患者的同意后方可執(zhí)行.MDD組和正常對照組在性別、年齡方面比較,無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05),具有可比性.
1.2.1 臨床癥狀評估
由2名精神科主治及以上醫(yī)師進行HAMD量表測評.按照其檢測內(nèi)容,將其癥狀分為7個因子(焦慮/軀體化、體質(zhì)量、認知障礙、日夜變化、遲緩、睡眠障礙、絕望感)分別評分和計算總分.本研究采用Davis標(biāo)準,HAMD總分>35分為重度抑郁;20~35分為輕度或中度抑郁;<8分則沒有抑郁癥狀.
1.2.2 血漿皮質(zhì)醇水平檢測
采受試者清晨空腹肘靜脈血4 mL置于無抗凝劑的真空采血管中,2 h內(nèi)離心分離血清,采用美國雅培公司生產(chǎn)的全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀i2000及配套的試劑盒進行檢測.正常值濃度標(biāo)準為118.6~618 nmol/L.
1.2.3 MRI及2D1 H-MRS檢查
(1)MRI檢查:使用美國GE 公司Sigma HD1.5TMRI掃描儀,采用頭頸8通道相控陣線圈.受試者頭部采用海綿墊固定,以避免運動偽影,精確擺位,頭顱盡量達到中線居中位置,兩側(cè)對稱.常規(guī)均行軸位T1加權(quán)像(TIW1)和T2加權(quán)像(T2W1)及液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列掃描.由2名經(jīng)驗豐富的影像科醫(yī)師對常規(guī)MRI圖像進行診斷,未發(fā)現(xiàn)顯著形態(tài)學(xué)異常者進入后續(xù)的掃描序列.
(2)二維多體素氫質(zhì)子磁共振波譜(2D1Hproton MR spectroscopy,2D1H-MRS)掃描:首先選擇T2W1作為質(zhì)子磁共振波譜(MRS)定位相,橫軸位掃描,參數(shù)為:重復(fù)時間(TR)/回波時間(TE)為5 000 ms/113 ms,激發(fā)次數(shù)(NEX)為1次,層厚=5 mm,層距=0 mm.在軸位T1WI圖上確定興趣區(qū)(volume of interest,VOI),額葉VOI選取雙側(cè)側(cè)腦室前角的前方白質(zhì)及扣帶回前部,盡量避開側(cè)腦室和腦溝內(nèi)腦脊液的影響;海馬VOI選取海馬頭部為中心位置的層面,盡量避開接觸顱底結(jié)構(gòu).2D1H-MRS檢查采用定點分辨波譜序列,TR=1 000 ms,TE=144 ms,NEX=1,視野=24 cm×24 cm,矩陣=18×18,飽和VOI周圍頭皮脂肪及空氣,控制水峰的半高全寬<10 Hz,水抑制>98%,掃描時間5 min 28 s.
(3)影像分析:MRS數(shù)據(jù)經(jīng)GE AW4.2工作站后處理得到不同代謝物在掃描區(qū)內(nèi)的分布彩圖,并把代謝圖和定位MRI圖進行重疊.在雙側(cè)額葉、海馬選擇最小體素(1體素=56.2 mm3)作為測量單位,獲得該區(qū)腦組織2D1HMRS曲線,測量各腦區(qū)N-乙酰天門冬氨酸(N-acetyl aspartate,NAA)、膽堿(choline,Cho)及肌酸(creatine,Cr)峰下面積.由1名有經(jīng)驗的影像科醫(yī)師在不了解被檢查者任何臨床資料的情況下完成所獲圖像及數(shù)據(jù)的處理,排除取樣部位的偏差,明確譜線的穩(wěn)定性.
采用SPSS 19.0建立數(shù)據(jù)庫,采用t檢驗、方差分析及Pearson相關(guān)分析對MDD患者與正常對照組之間的年齡及性別構(gòu)成、血漿皮質(zhì)醇濃度的變化及其與MRS功能指標(biāo)值之間的關(guān)系進行統(tǒng)計分析.
33例MDD患者平均年齡的95%可信區(qū)間為24.4~32.6歲,與20名正常對照者平均年齡的95%可信區(qū)間19.1~27.5歲相比較,經(jīng)t檢驗,兩組間無統(tǒng)計學(xué)差異(t=1.65,P=0.105).MDD組男性患者共16人,占48.5%,女性患者17人,占51.5%;正常對照組男性15人,占75.0%,女性5人,占25.0%,經(jīng)卡方檢驗,兩組人群的性別構(gòu)成亦無統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=3.61,P=0.058).
33例MDD患者按HAMD量表的得分可被分為兩組,輕中度抑郁16人(得分低于35分者);重度抑郁17人(得分高于35分者).采用方差分析法比較正常對照組、輕中度和重度抑郁癥患者血漿皮質(zhì)醇濃度的差別,結(jié)果表明,抑郁癥患者血漿皮質(zhì)醇濃度高于正常人水平,并且隨著抑郁程度的加重,患者血漿皮質(zhì)醇濃度也增高,重度MDD患者高于正常對照組,且有極顯著的統(tǒng)計學(xué)差異(F=21.049,P=0.000),見表1.
表1 正常對照組與MDD患者血漿皮質(zhì)醇濃度的比較Table 1 Com parison of p lasm a cortisol levels between normal control group and MDD patients
采用MRI檢測MDD患者與正常對照組人群的腦組織結(jié)構(gòu)及其糖代謝狀況,結(jié)果顯示,MDD患者腦組織均未發(fā)現(xiàn)明顯的器質(zhì)性改變,但其左前額葉NAA值、左右海馬的NAA值、Cr值及Cho值均低于正常對照組,經(jīng)方差分析,具有統(tǒng)計學(xué)差異.但左右海馬的NAA值、Cr值及Cho值在重度MDD患者均有所回升,高于輕度MDD患者的水平,而經(jīng)多個樣本均數(shù)間兩兩比較的最小顯著性差異(least significant difference,LSD)法檢驗,僅左海馬Cr值有統(tǒng)計學(xué)差異,見表2.
表2 MDD患者與正常對照組的前額葉、海馬等部位1 H-MRS各項指標(biāo)的比較Table 2 Comparison of indexes of 1 H-MRS in prefrontal lobe and hippocam pus of MDD patients and normal control group ()
表2 MDD患者與正常對照組的前額葉、海馬等部位1 H-MRS各項指標(biāo)的比較Table 2 Comparison of indexes of 1 H-MRS in prefrontal lobe and hippocam pus of MDD patients and normal control group ()
1)重度抑郁癥組與輕中度抑郁癥組比較,有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)
將33名MDD患者血漿皮質(zhì)醇水平與其各項MRS測量值進行偏相關(guān)分析,在分析過程中將患者的年齡和性別作為混雜因素加以控制.結(jié)果顯示,MDD患者的血漿皮質(zhì)醇水平與其左前額葉的NAA值成負相關(guān)關(guān)系(r=-0.625,P=0.041),與左海馬NAA值成正相關(guān)關(guān)系(r=0.647,P=0.043),即當(dāng)患者血漿皮質(zhì)醇水平升高時,其左前額葉的NAA值降低,而左側(cè)海馬的NAA值則升高.
皮質(zhì)醇是一種受下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal gland,HPA)軸調(diào)節(jié)的應(yīng)激激素,較高的皮質(zhì)醇水平被認為是抑郁癥病理生理的重要特征[5],大部分MDD患者均可在唾液、血漿以及尿液中檢測出高水平的皮質(zhì)醇[6],甚至可以準確區(qū)分出抑郁和非抑郁患者[7],但這些研究對象多針對進展期或者繼發(fā)性的抑郁癥患者,對抑郁癥的發(fā)病不能提供更為直接的證據(jù).與其他研究不同,本研究對象針對首發(fā)未治療的MDD患者,旨在利用1H-MRS對抑郁癥患者的前額葉、海馬的神經(jīng)生化功能進行研究,并探討其與皮質(zhì)醇水平的關(guān)系,為抑郁癥的發(fā)生機制提供證據(jù).本研究發(fā)現(xiàn)MDD組的血漿皮質(zhì)醇水平明顯高于正常組,且隨抑郁程度的加重而升高,此結(jié)果可能支持MDD病理生理學(xué)中HPA軸的過度激活[8].
先前的抑郁大鼠研究發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素增加高濃度糖皮質(zhì)激素受體的腦結(jié)構(gòu)的興奮性損傷,從而損害神經(jīng)可塑性[9].一項薈萃分析顯示在晚期抑郁癥患者中,較高水平的皮質(zhì)醇與較小的海馬體積有關(guān)[10].一項神經(jīng)影像學(xué)研究還表明高皮質(zhì)醇水平與眶額葉皮層厚度減少[11]和海馬體積異常有關(guān)[3].因此,皮質(zhì)醇水平升高可能會改變MDD個體的大腦形態(tài).本研究雖然未發(fā)現(xiàn)MDD患者常存有明顯腦結(jié)構(gòu)方面的改變,但發(fā)現(xiàn)MDD患者前額葉和海馬的生化代謝均已存在異常,MDD患者左前額葉NAA值明顯下降,且與抑郁程度呈負相關(guān),同時MDD患者左、右兩側(cè)海馬NAA、Cho、Cr值也均低于正常對照組.在腦中NAA作為乙酰輔酶A的乙?;w起作用,并參與脂質(zhì)生物合成,包括髓磷脂[12],通過MRS測量的NAA共振是神經(jīng)元生存能力和功能的標(biāo)志,NAA濃度的降低可能反映了MDD中潛在的神經(jīng)退行性過程[13].而Cho可作為細胞膜磷脂代謝的生物標(biāo)記,反映細胞膜的功能,Cr濃度的下降表明腦組織能量代謝的減慢[14],因此,本研究的結(jié)果提示前額葉和海馬神經(jīng)元的功能和活性在首發(fā)未治療抑郁癥患者中已經(jīng)受到累及,并且明顯早于CT或MRI所觀察到的腦內(nèi)形態(tài)學(xué)變化.
此外,本研究通過對MDD患者血漿皮質(zhì)醇水平與其前額葉、海馬的各代謝產(chǎn)物間的相關(guān)性分析,發(fā)現(xiàn)MDD患者血漿皮質(zhì)醇水平與其左前額葉的NAA值成負相關(guān),說明皮質(zhì)醇水平的升高可能會導(dǎo)致左前額葉神經(jīng)元密度或功能的下降,從而引發(fā)特定的行為和認知功能障礙.本研究還發(fā)現(xiàn)MDD的皮質(zhì)醇水平與海馬神經(jīng)生化存在著復(fù)雜關(guān)系,在重度MDD患者兩側(cè)海馬的NAA值、Cr值及Cho值均有所回升,高于輕中度抑郁癥患者,其中以Cr值的回升最為明顯,這表明隨著抑郁癥病情的加重,大腦海馬部位的糖代謝有趨于活躍的趨勢.而MDD患者左海馬的NAA值又與血漿皮質(zhì)醇水平成正相關(guān)關(guān)系,這說明血漿皮質(zhì)醇水平升高到一定程度時又可能對海馬細胞起保護作用.對此,筆者認為這很可能與機體自身的調(diào)節(jié)機制有關(guān)聯(lián),有研究認為海馬NAA值下降改變了海馬向下丘腦的信號傳入,從而影響了HPA軸的功能,進而導(dǎo)致血漿皮質(zhì)醇水平的變化[15],這有待進一步探討.
作者貢獻聲明
徐伊:提出研究思路和框架,修改論文;李瑽睿:實驗設(shè)計、整理數(shù)據(jù)和撰寫論文;鄭周麗、鄧慧怡、吳赤蓬:指導(dǎo)統(tǒng)計分析數(shù)據(jù);史長征、徐浩:質(zhì)子磁共振波譜數(shù)據(jù)的采集和分析
利益沖突聲明
本研究未受企業(yè)、公司等第三方資助,不存在潛在利益沖突