于新迪，楊寅愉，沈 佳，張 蔚，董媛媛，王 偉

先天性心臟?。╟ongenital heart disease，CHD）患兒術(shù)后存在不同程度的發(fā)育落后，約有25%的嬰幼兒、50%的新生兒會(huì)發(fā)生不同程度的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（nervous system，NS）損害；CHD類(lèi)型越復(fù)雜，患兒的落后就越明顯［1］。對(duì)于CHD術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重心衰的患兒來(lái)說(shuō)，體外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）在挽救部分生命的同時(shí)也會(huì)造成一定的神經(jīng)系統(tǒng)損害，嚴(yán)重影響新生兒術(shù)后的生存質(zhì)量［2－3］，所以術(shù)后患兒的神經(jīng)智力發(fā)育已日益成為臨床關(guān)注的焦點(diǎn)。但目前國(guó)內(nèi)新生兒ECMO后神經(jīng)發(fā)育的研究資料尚不豐富，本研究旨在對(duì)本院接受CHD糾治術(shù)后給予ECMO輔助并存活的新生兒的早期隨訪結(jié)果進(jìn)行總結(jié)分析。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象2017～2019年，本中心共有529例新生兒進(jìn)行心臟矯治術(shù)。26例給予ECMO支持，占同比新生兒的4.91%。13例存活出院，11例接受系統(tǒng)隨訪。病種包括肺動(dòng)脈閉鎖Ⅰ期姑息手術(shù)1例，大動(dòng)脈轉(zhuǎn)位6例，主動(dòng)脈弓畸形（中斷/縮窄）合并室間隔缺損4例。10例行一期根治術(shù)，肺動(dòng)脈閉鎖患兒姑息術(shù)后半年行二期姑息術(shù)。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)：SCMCIRB－W2021011），所有檢查均得到監(jiān)護(hù)人的知情同意。

1.2 隨訪方法

1.2.1 隨訪內(nèi)容 患兒出院后每年接受一次常規(guī)臨床檢查和NS隨訪，包括：①生長(zhǎng)發(fā)育：通過(guò)問(wèn)答形式了解患兒的日常生活和活動(dòng)能力以及有無(wú)譫妄、抽搐或驚厥發(fā)作等。②基礎(chǔ)疾?。盒夭縓線片、心電圖及心臟超聲檢查。③神經(jīng)發(fā)育（neurodevelopment，ND）：頭顱MRI檢查及ND評(píng)估。

1.2.2 ND評(píng)估 采用中國(guó)版格里菲斯（Griffiths－C）［4］ND評(píng)估量表對(duì)兒童的ND情況進(jìn)行測(cè)評(píng)。Griffiths量表延伸修訂版包括六個(gè)領(lǐng)域，鑒于該組患兒未到4歲，故僅評(píng)估A～E五個(gè)領(lǐng)域。①A－運(yùn)動(dòng)領(lǐng)域：評(píng)估大運(yùn)動(dòng)，包括平衡性和協(xié)調(diào)控制動(dòng)作能力；②B－個(gè)人與社會(huì)領(lǐng)域：評(píng)估日常生活的熟練性、獨(dú)立程度和交往的能力；③C－聽(tīng)力和語(yǔ)言領(lǐng)域：評(píng)估理解和應(yīng)用語(yǔ)言的能力；④D－手眼協(xié)調(diào)領(lǐng)域：評(píng)估精細(xì)運(yùn)動(dòng)的技巧、手部靈巧性和視覺(jué)追蹤能力；⑤E－表現(xiàn)領(lǐng)域：評(píng)估兒童視覺(jué)空間能力，工作的速度及準(zhǔn)確性。分別計(jì)算各領(lǐng)域的得分及總得分，參照量表評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)得出發(fā)育年齡；生理年齡用評(píng)估日期與出生日期之差來(lái)推算；發(fā)育商（development quotient，DQ）＝（發(fā)育年齡/生理年齡）×100。根據(jù)評(píng)分結(jié)果將DQ分十級(jí)：非常優(yōu)秀、優(yōu)秀、中上等、中等、中下等、臨界狀態(tài)、輕度低下、中度低下、重度低下和極重度低下?；純旱亩ㄆ跍y(cè)評(píng)由獲得量表使用資格認(rèn)證的兒童保健醫(yī)生在安靜的環(huán)境下評(píng)估完成。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。使用率、百分比描述一般資料，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例百分比［n（%）］表示，組間使用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行分析；評(píng)分結(jié)果以中位數(shù)和四分位間距［Q（Q1，Q3）］表示，使用Mann－Whitney U檢驗(yàn)。P＜0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié) 果

2.1 一般結(jié)果11例患兒中男7例，女4例；安裝靜脈－動(dòng)脈ECMO的年齡為0～27（7.36±9.24）d，體重2.3～4.1（3.43±0.49）kg。ECMO啟動(dòng)前2例患兒有心肺復(fù)蘇（cardiopulmonary resuscitation，CPR）史，ECMO前乳酸平均水平為（11.43±5.63）mmol/L，輔助的平均時(shí)間為（71.91±16.34）h。隨訪自2018年啟動(dòng)，3例患兒的隨訪時(shí)間為2年（均取第二次隨訪結(jié)果），8例患兒隨訪時(shí)間為1年。第一次隨訪的平均年齡為（1.23±0.69）歲，第二次為（2.26±0.72）歲。

2.2 常規(guī)結(jié)果①生長(zhǎng)發(fā)育：11例患兒的胸部X線片和心電圖無(wú)明顯異常。1例接受CPR、頭顱MRI和智力測(cè)定有異常的患兒家屬主訴和同齡兒童相比，患兒的日常生活能力偏弱、性格孤僻、不合群和淡漠。②原發(fā)病情況：9例原發(fā)病得到治愈，2例有不同程度的殘余梗阻。

2.3 NS①頭顱MRI隨訪結(jié)果顯示4例患兒為正常（正常組）。7例（63.64%）有不同程度的NS異常（異常組）：陳舊性腦出血征象2例、腦室增大和腦溝加深4例、白質(zhì)減少1例。②ECMO期頭顱B超和術(shù)后MRI的隨訪結(jié)果并不完全一致，其中基本相同的患兒有3例。4例患兒的結(jié)果并不匹配，包括術(shù)中B超顯示NS出血但術(shù)后MRI結(jié)果顯示正常的患兒1例，術(shù)中B超正常術(shù)后頭顱MRI提示陳舊性出血灶的患兒1例，術(shù)中B超正常術(shù)后MRI提示腦溝加深的患兒2例。詳見(jiàn)表1。③Griffiths量表顯示11例患兒隨訪的55項(xiàng)領(lǐng)域中有34項(xiàng)（61.82%）DQ的結(jié)果在正常范圍內(nèi)。DQ結(jié)果低于臨界狀態(tài)的發(fā)生率分別為：運(yùn)動(dòng)能力18.18%、個(gè)人與社會(huì)能力36.36%、聽(tīng)力和語(yǔ)言45.45%、手眼協(xié)調(diào)能力36.36%和表現(xiàn)能力45.45%。除了A領(lǐng)域外，異常組其余四個(gè)領(lǐng)域的DQ評(píng)分結(jié)果均低于正常組，其中個(gè)人與社會(huì)能力領(lǐng)域異常組顯著低于正常組（P＜0.05）。詳見(jiàn)表2。

表1 11例患兒的心臟彩超和神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)果

表2 頭顱MRI正常組和異常組患兒的Griffiths評(píng)分結(jié)果

2.4 其他方面和正常組相比，異常組在新生兒年齡、體重、ECMO前乳酸濃度、體外心肺復(fù)蘇（ECMO CPR，ECPR）發(fā)生率和深低溫停循環(huán)的比例等方面存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。在ECMO時(shí)間、心肺轉(zhuǎn)流和阻斷時(shí)間等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見(jiàn)表3。

表3 頭顱MRI正常組和異常組患兒的臨床數(shù)據(jù)的比較分析

3 討 論

ECMO是CHD術(shù)后發(fā)生心衰重要的救治手段，可明顯提高患兒存活率，但ECMO后的各種并發(fā)癥，尤其是NS后遺癥的發(fā)生明顯降低了存活患者的生活質(zhì)量［5］。目前不同文獻(xiàn)報(bào)道的NS損害的發(fā)生率各不相同：Polito［6］等報(bào)道新生兒ECMO術(shù)后20%的患兒存在不同程度的NS后遺癥，Wien［7］團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果顯示新生兒ECMO撤離后腦實(shí)質(zhì)損傷的發(fā)生率為46%、出血性病變?yōu)?0%以及梗塞為6%。本次研究隨訪了11例新生兒，發(fā)現(xiàn)7例（63.64%）患兒的頭顱MRI結(jié)果為異常；其中2例（18.18%）發(fā)生腦實(shí)質(zhì)損傷（均為出血性病變），4例（36.36%）有腦室增大和腦溝加深的現(xiàn)象，1例為雙側(cè)側(cè)腦室后角周?chē)X白質(zhì)偏少。

文獻(xiàn)報(bào)道ECMO支持后NS發(fā)育不良的危險(xiǎn)因素有很多，包括ECMO本身的作用和ECMO前患兒的自身狀態(tài)［8］。研究表明早產(chǎn)兒、低體重兒腦出血的發(fā)生率比正常新生兒偏高［9］。Polito［10］等回顧了體外生命支持組織（ELSO）數(shù)據(jù)庫(kù)中新生兒先心術(shù)后ECMO的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)ECPR、體重＜3 kg、輔助前動(dòng)脈血?dú)鈖H＜7.15是NS受損的危險(xiǎn)因素。Teele［11］的研究也提示年齡、高頻呼吸機(jī)使用、動(dòng)脈血?dú)鈖H、血漿碳酸氫根濃度以及ECPR是ECMO患兒NS受損的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。和文獻(xiàn)的研究結(jié)果相似：本研究發(fā)現(xiàn)年齡低、體重≤3.5 kg、ECMO前乳酸濃度高、ECPR、深低溫停循環(huán)的新生兒ECMO術(shù)后NS受損的發(fā)生率較高。另外本研究中ECMO前乳酸濃度大于10 mmol/L的5例患兒術(shù)后均有不同程度的NS異常，可能和ECMO前嚴(yán)重的缺血缺氧使腦的自動(dòng)調(diào)節(jié)能力范圍縮小以及腦組織對(duì)抗各種病理生理變化的能力降低等有關(guān)。因此對(duì)于體重偏低、術(shù)中給予深低溫停循環(huán)、ECMO前有心跳驟停和長(zhǎng)期低心排血量綜合征狀態(tài)的新生兒應(yīng)及時(shí)給予神經(jīng)功能的持續(xù)評(píng)估。

雖然ECMO可挽救部分患兒的生命，但隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的遠(yuǎn)期神經(jīng)損害的恢復(fù)情況卻不容樂(lè)觀；一項(xiàng)新生兒ECMO 5年后的隨訪顯示42%的患兒動(dòng)作能力、體能、行為及認(rèn)知功能均明顯低于正常兒童［12］。英國(guó)團(tuán)隊(duì)對(duì)新生兒ND中長(zhǎng)期隨訪顯示隨訪至4歲表現(xiàn)出以下異常：神經(jīng)功能（60%）、行為（33%）、聽(tīng)力（12%）和視覺(jué)（13%）；7歲的結(jié)果與4歲相似，76%的患兒認(rèn)知水平在正常范圍內(nèi)，但在空間能力（26%）、回憶能力和閱讀理解方面（39%）存在困難；但該組病例與病情嚴(yán)重程度類(lèi)似的非ECMO治療患兒比較后未發(fā)現(xiàn)兩組間有顯著差別，由此推測(cè)NS損害主要與新生兒期的原發(fā)疾病及并發(fā)癥有關(guān)［13］。本研究結(jié)果與文獻(xiàn)相似：雖然隨訪時(shí)間1～3年不等，但Griffith評(píng)估發(fā)現(xiàn)11例患兒的55項(xiàng)領(lǐng)域中有21項(xiàng)（38.18%）的DQ在臨界狀態(tài)以下，在運(yùn)動(dòng)能力（18.18%）、個(gè)人與社會(huì)能力（36.36%）、聽(tīng)力和語(yǔ)言（45.45%）、手眼協(xié)調(diào)能力（36.36%）和表現(xiàn)能力（45.45%）等方面存在一定的困難；另外和正常組相比，異常組四個(gè)領(lǐng)域的DQ評(píng)分結(jié)果均偏低，尤其在個(gè)人與社會(huì)能力領(lǐng)域方面明顯低于正常組。以上綜合來(lái)看ECMO患兒術(shù)后更多的存在運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言、學(xué)習(xí)和社交等問(wèn)題，由此導(dǎo)致后續(xù)的學(xué)習(xí)差、人際關(guān)系緊張及認(rèn)知行為等系列連鎖反應(yīng)。

Schiller［14－16］等的隨訪發(fā)現(xiàn)對(duì)在行為或集中精力方面存在問(wèn)題的患兒進(jìn)行后天的主觀訓(xùn)練，患者在語(yǔ)言速度、視覺(jué)空間和記憶等方面會(huì)有所好轉(zhuǎn)，但隨著身體的發(fā)育，凸顯的缺陷概率也會(huì)較前增加。所以當(dāng)這些新生兒成年后，ND的障礙會(huì)限制他們的教育成就、就業(yè)能力、心理發(fā)育和生活質(zhì)量。因此在圍ECMO期要給予足夠重視、早期判斷和積極干預(yù)；根據(jù)情況補(bǔ)充各種凝血物質(zhì)并定期復(fù)查頭顱B超，根據(jù)顱內(nèi)出血量的多少、血腫大小和近紅外光譜指數(shù)決定繼續(xù)或終止ECMO輔助；若血腫較大產(chǎn)生壓迫癥狀，完善評(píng)估后可考慮神經(jīng)外科手術(shù)。有文獻(xiàn)研究結(jié)果提示密集的隨訪及有效的干預(yù)可顯著降低術(shù)后的病死率和提高患者的存活質(zhì)量［17］，由于嬰幼兒臟器功能有著強(qiáng)大的可塑性及修復(fù)性，所以ECMO術(shù)后的新生兒更需要及時(shí)干預(yù)和系列補(bǔ)救措施來(lái)進(jìn)一步降低其后遺癥帶來(lái)的損害。

本次研究為單中心隨訪研究，樣本量較少，時(shí)間偏短，結(jié)果可能存在偏倚，仍需進(jìn)行較大樣本量及更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪以期發(fā)現(xiàn)影響ND的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，及時(shí)干預(yù)從而改善ECMO患兒的生存質(zhì)量。

4 總 結(jié)

雖然ECMO是心肺功能支持的有效方法，但NS后遺癥的發(fā)生率較高。本文初步發(fā)現(xiàn)年齡偏低、體重低于3.5 kg、ECMO前乳酸濃度高、ECPR、深低溫停循環(huán)的新生兒ECMO術(shù)后NS受損的發(fā)生率偏高，嚴(yán)重影響患兒的預(yù)后。對(duì)于心臟ECMO后的神經(jīng)發(fā)育的長(zhǎng)遠(yuǎn)問(wèn)題有待更深入的中遠(yuǎn)期隨訪研究。