游藍(lán)，鄢榮，黃琳（四川大學(xué)華西公共衛(wèi)生學(xué)院/四川大學(xué)華西第四醫(yī)院藥劑科，成都 610041）

1 臨床資料

患者男性，39歲，身高170 cm，體質(zhì)量65 kg。2019年11月12日因“確診隱球菌腦膜炎、肺隱球菌8月余”入院復(fù)查?；颊咴驘o(wú)明顯誘因出現(xiàn)劇烈頭痛，伴惡心、噴射樣嘔吐，最高體溫達(dá)39.5℃，于2019年3月8日入院診治，既往診斷“乙肝小三陽(yáng)”8余年，具體診治不詳。入院查得乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝e抗體（HBeAb）、乙肝核心抗體（HBcAb）陽(yáng)性，HBV-DNA 4.85×103IU·mL－1。腦脊液涂片墨汁染色查見(jiàn)少量隱球菌，腦脊液培養(yǎng)示新型隱球菌，胸部增強(qiáng)CT示：右肺上葉不張伴鈣化灶，右肺上葉支氣管閉塞，雙肺下葉胸膜下見(jiàn)條索及磨玻璃影，雙肺下葉胸膜下少許間質(zhì)性炎癥。診斷：隱球菌腦膜炎，肺隱球菌病，慢性乙型病毒性肝炎（CHB）復(fù)治。先后給予患者兩性霉素B、氟胞嘧啶、氟康唑抗真菌，恩替卡韋抗病毒，病情好轉(zhuǎn)后，于2019年6月13日帶藥出院。本次入院前，患者規(guī)律口服氟康唑450 mg qd、恩替卡韋0.5 mg qd。入院查體：T 36.7℃，P 102次·min－1，R 19次·min－1，BP 134/98 mmHg（1 mmHg＝133.3 Pa）；神志清楚，表情自如，對(duì)答準(zhǔn)確，頸軟無(wú)抵抗，心、肺、腹部查體無(wú)異常。入院診斷：①新型隱球菌腦膜炎；②肺隱球菌??；③CHB復(fù)治。

患者入院后，11月12日即給予口服氟康唑膠囊450 mg qd抗真菌，恩替卡韋分散片（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批號(hào)：190422101）0.5 mg qd抗病毒。11月13日查：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）41 IU·L－1，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）149 IU·L－1，肌酸激酶（CK）19 884 IU·L－1↑（正常范圍：19～226 IU·L－1），乳酸脫氫酶（LDH）309 IU·L－1，HBV-DNA 1×102IU·mL－1?；颊逤K異常升高，無(wú)肌肉酸痛、乏力、胸悶等不適，考慮為藥物所致不良反應(yīng)，11月14日停用恩替卡韋，改用富馬酸替諾福韋二吡呋酯片300 mg qd抗病毒。11月18日復(fù)查：CK 2442 IU·L－1↑，較前明顯下降，肌電圖示雙股四頭肌靜息時(shí)可見(jiàn)失神經(jīng)電位，小力收縮時(shí)運(yùn)動(dòng)單位電位波幅及時(shí)限在正常范圍，其余所檢神經(jīng)及肌肉未見(jiàn)異常。11月19日患者病情穩(wěn)定，帶藥出院，院外繼續(xù)口服氟康唑450 mg qd、富馬酸替諾福韋二吡呋酯片300 mg qd。2020年5月15日，患者為復(fù)查再次入院，查得HBV-DNA擴(kuò)增陰性，CK 112 IU·L－1，已恢復(fù)至正常水平。

2 討論

2.1 恩替卡韋致高肌酸激酶血癥的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

當(dāng)前，我國(guó)CHB的治療藥物主要以核苷類(lèi)藥物（NAs）和干擾素為主，其中以恩替卡韋為代表的新一代NAs，因具有高基因耐藥屏障，已成為我國(guó)CHB治療的一線用藥[1]?？笴HB治療中，NAs可引起CK升高甚至肌病，以替比夫定最常見(jiàn)[2-3]。一項(xiàng)比較不同NAs對(duì)CHB患者CK影響的研究顯示，經(jīng)超過(guò)12個(gè)月的治療，恩替卡韋組致CK升高發(fā)生率與對(duì)照組相當(dāng)（9.1%vs10.1%），顯著低于替比夫定組（30.2%）[4]。Yuan等[5]首次報(bào)道了1例恩替卡韋相關(guān)性肌病，該患者連續(xù)5年每日服用恩替卡韋0.5 mg后出現(xiàn)下肢肌肉疼痛無(wú)力癥狀，CK達(dá)6281 IU·L－1，未予特殊處理，1個(gè)月后CK繼續(xù)上升至9135 IU·L－1，遂停藥，停藥1周后，CK下降至675 IU·L－1，肌痛、無(wú)力癥狀好轉(zhuǎn)。此外，國(guó)內(nèi)亦偶有恩替卡韋發(fā)生肌病甚至橫紋肌溶解的個(gè)案報(bào)道[6-7]?；颊咦允褂枚魈婵f以來(lái)，多次檢查結(jié)果示CK正常，用藥8個(gè)月后，首次發(fā)現(xiàn)CK嚴(yán)重升高，CK水平升高與使用恩替卡韋存在合理的時(shí)間順序。停用恩替卡韋 5 d后，患者CK水平即顯著下降，6個(gè)月后再次復(fù)查，已恢復(fù)至正常水平。

CK升高可受生理因素和病理因素影響，生理方面以劇烈運(yùn)動(dòng)最為常見(jiàn)；病理方面心肌損傷性疾病、溶栓治療、肌肉疾病、腦部疾病和手術(shù)均可造成[8]?；颊呷朐翰榈肅K嚴(yán)重升高，除隱球菌腦膜炎外無(wú)其他相關(guān)疾病史。關(guān)于隱球菌腦膜炎，患者現(xiàn)已處于維持治療階段，其腦脊液常規(guī)、腦脊液生化、隱球菌抗原滴度等均提示病情顯著好轉(zhuǎn)，故排除生理和病理因素影響，考慮與藥物有關(guān)。

綜上，臨床藥師根據(jù)該病例實(shí)際情況，使用諾氏評(píng)估量表[9-10]對(duì)患者進(jìn)行藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，結(jié)果見(jiàn)表1，總分為7分，患者本次CK嚴(yán)重升高很可能由恩替卡韋引起。

表1 恩替卡韋致高肌酸激酶血癥的諾氏評(píng)估量表及得分情況

2.2 恩替卡韋致CK升高的機(jī)制

恩替卡韋致CK升高的可能機(jī)制為NAs類(lèi)藥物的線粒體毒性[5，11]：恩替卡韋在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)磷酸化，這些磷酸化的衍生物被脫氧核苷酸載體或脫氧胞苷三磷酸系統(tǒng)遞送至線粒體，當(dāng)人體線粒體聚合酶和病毒聚合酶被抑制時(shí)，恩替卡韋就可能產(chǎn)生線粒體毒性，造成其DNA、蛋白質(zhì)缺乏。而線粒體DNA數(shù)量一旦減少，可能導(dǎo)致呼吸鏈電子傳遞復(fù)合物功能失調(diào)，進(jìn)一步影響氧化磷酸化及三磷酸腺苷（ATP）的產(chǎn)生，此外，線粒體蛋白質(zhì)的缺乏同樣也可以影響細(xì)胞能量供應(yīng)，因此，高度依賴(lài)ATP的骨骼肌在線粒體功能紊亂時(shí)就愈顯脆弱，肌肉細(xì)胞一旦受到破壞、大量CK就將被釋放入血，最終導(dǎo)致高CK血癥。

2.3 恩替卡韋致高CK血癥臨床特點(diǎn)及防治

當(dāng)患者伴隨肌痛、肌無(wú)力癥狀時(shí)，CK往往是肌肉損傷嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)，然而有部分患者僅表現(xiàn)出無(wú)癥狀或極輕微癥狀的血漿CK升高。目前認(rèn)為，CK超過(guò)正常上限1.5倍即可定義為高CK血癥[12]，而超過(guò)5倍則可支持橫紋肌溶解癥的診斷[13]。本病例患者自使用恩替卡韋至發(fā)生高CK血癥，用藥時(shí)長(zhǎng)共計(jì)8個(gè)月，與文獻(xiàn)報(bào)道的NAs致高CK血癥或相關(guān)性肌病的時(shí)間特點(diǎn)一致，為長(zhǎng)期治療相關(guān)不良反應(yīng)[3-5]。本例患者CK嚴(yán)重升高，但并未表現(xiàn)出明顯肌痛、肌無(wú)力等癥狀，在目前報(bào)道中罕見(jiàn)。經(jīng)過(guò)及時(shí)停藥處理，患者CK水平最終恢復(fù)正常。

該病例提示醫(yī)務(wù)人員，對(duì)于長(zhǎng)期應(yīng)用恩替卡韋或其他NAs的患者，需密切觀察其用藥后CK的變化趨勢(shì)，以及是否出現(xiàn)肌痛、肌無(wú)力等臨床癥狀。鑒于國(guó)家藥品監(jiān)督管理局曾發(fā)布關(guān)于替比夫定及拉米夫定致橫紋肌溶解風(fēng)險(xiǎn)的安全警告，因此建議臨床一旦發(fā)現(xiàn)相關(guān)癥狀，應(yīng)立即停藥，防止進(jìn)一步惡化發(fā)展成為橫紋肌溶解甚至腎衰竭，危及生命。