漆婷婷，金永東，馬雪，裴姣，肖洪濤（四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學醫(yī)學院附屬腫瘤醫(yī)院，成都 610041）

結直腸癌是導致癌癥死亡的主要原因之一，2020年全球腫瘤流行病統(tǒng)計數據（GLOBOCAN）顯示，結直腸癌已成為全球發(fā)病率第二、死亡率第三的癌癥，我國結直腸癌的發(fā)病率已經上升至惡性腫瘤的第四位[1]。以5-氟尿嘧啶（5-FU）、奧沙利鉑和伊立替康為主的化療方案，聯合血管內皮生長因子抑制劑或表皮生長因子受體抑制劑是轉移性結直腸癌治療的重要方案。美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南推薦瑞戈非尼、曲氟尿苷替匹嘧啶片、納武利尤單抗±伊匹單抗或帕博麗珠單抗[微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）或錯配修復功能缺失（dMMR）]用于治療一、二線化療失敗后的晚期轉移性結直腸癌[2]。中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南推薦轉移性結直腸癌姑息治療三線方案可選藥物為瑞戈非尼、呋喹替尼、PD-1單抗（MSI-H或dMMR）或參加臨床研究等[3]。但是，目前這些方案治療效果有限，且價格昂貴。而且我國晚期患者人數不斷增加，迫切需要找到更多具有實際應用價值的藥物和方案，以提高臨床療效、減少不良反應和治療費用。

已有一些小規(guī)模研究表明，雷替曲塞單藥三線治療轉移性結直腸癌的客觀有效率（ORR）為5%，中位無進展生存期（PFS）為3.25個月[4]。替吉奧單藥三線治療轉移性結直腸癌的ORR為14.29%，疾病控制率（DCR）為39.29%[5]。雷替曲塞是一種胸苷酸合成酶的特異性抑制劑，其通過抑制胸苷酸合成酶使胸腺嘧啶脫氧核苷三磷酸鹽合成受阻，導致DNA斷裂。替吉奧是一種5-FU衍生物，由替加氟（FT）、吉美嘧啶（CDHP）和奧替拉西鉀（Oxo）組成。吉美嘧啶是二氫嘧啶脫氫酶抑制劑，可以提高體內5-FU的濃度。二氫嘧啶脫氫酶活性升高是5-FU耐藥的機制之一，因此抑制二氫嘧啶脫氫酶活性是一種克服5-FU耐藥的策略。替吉奧和雷替曲塞的組合，特別是患者在長期暴露5-FU后二氫嘧啶脫氫酶和胸苷酸合成酶上調的情況下，可以逆轉5-FU的耐藥[6]。本文回顧性分析雷替曲塞聯合替吉奧方案三線治療轉移性結直腸癌臨床數據，觀察其臨床療效和不良反應，評價其有效性和安全性，為轉移性結直腸癌的三線治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

回顧性分析四川省某三級甲等腫瘤?？漆t(yī)院2016年1月至2019年12月，在該院使用雷替曲塞聯合替吉奧方案三線治療轉移性結直腸癌的患者。運用該醫(yī)院臨床病例管理系統(tǒng)收集所需資料，包括：既往一、二線化療方案，不良反應，CT或MRI報告提示的療效評價結果等。

1.1.1 納入標準 ①病理診斷明確的轉移性或不可切除的結腸直腸癌，至少有一個可測量的病變（CT或MRI），符合RECIST 1.1標準；②患者年齡≥18歲；③以氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康為基礎的一、二線治療失敗，三線化療聯合或不聯合靶向治療藥物（貝伐珠單抗或西妥昔單抗）；④美國東部癌癥協作組（ECOG）評分0～2；⑤有化療指征。

1.1.2 排除標準 ①伴有其他惡性腫瘤病史；②有肝、腎或其他器官功能性障礙；③同時伴有未痊愈的其他內科疾病；④伴有精神性疾病；⑤處于妊娠期或哺乳期；⑥臨床資料缺失。

1.2 方案

1.2.1 雷替曲塞聯合替吉奧方案 治療方案見表1，治療直至記錄的疾病進展（PD）或出現不可耐受的毒性或不愿意繼續(xù)治療。

表1 給藥方案Tab 1 Drug regimen

1.2.2 療效評價 患者從接受治療起，每周期進行體格檢查和臨床實驗室檢查評估安全性，2～3周期進行影像學檢查，根據RECIST 1.1標準進行療效評價，具體分為：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、PD，評價主要終點為ORR和DCR，次要終點為PFS和毒性。

1.2.3 不良反應 按照美國國立癌癥研究所制訂的常見不良事件評價標準（CTCAE 5.0版）[7]對不良反應進行分級。

1.2.4 電話回訪 出院時間一年以上或在院期間用藥后未出現PD的患者，進行電話回訪。末次回訪時間為2020年5月1日。

1.3 統(tǒng)計學分析

當無法判斷進展時間時，最后一次隨訪的日期記錄為生存分析的刪失數據。使用Kaplan-Meier方法分析PFS，置信區(qū)間CI為95%。運用SPSS軟件25.0（IBM Corporation，Armonk，NY）進行統(tǒng)計分析。

2 結果

2.1 納入患者基本信息

以四川省某三級甲等腫瘤?？漆t(yī)院2016年1月至2019年12月因結直腸癌入院，通過標準的一、二線化療失敗后，仍有三線化療指征，選擇替吉奧聯合雷替曲塞三線治療轉移性結直腸癌的患者為研究對象，共24例，中位數年齡53.5歲（44～69歲）?；颊呋€特征見表2。

表2 患者基線表Tab 2 Patients characteristics

2.2 療效

納入24名患者中，由于不良反應或其他個人原因，3名患者未完成第一次評估，進行療效評價共21人。運用RECIST 1.1進行療效評價，結果所有患者都沒有觀察到CR，PR 2例（9.52%），SD 13例（61.90%），PD 6例（28.57%），ORR為9.52%，DCR為71.42%。到研究結束，21例患者中7名患者因失訪未觀察到PD，中位PFS為4.67個月（95%CI2.72～6.61），生存曲線圖見圖1。

圖1 生存曲線圖（PFS）Fig 1 Survival graphs（PFS）

2.3 不良反應

24例患者，共進行了95周期化療。患者行雷替曲塞聯合替吉奧方案化療后，出現了不同程度的不良反應。以總周期95周期計算其不良反應發(fā)生率，發(fā)生率較高的不良反應為惡心、嘔吐、白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少，具體見表3。不良反應多為1級或2級。1例皮疹分級為3級，屬于嚴重不良反應，該患者停止治療改用其他方案?；熯^程中無因藥物不良反應而死亡的病例。

表3 不良反應發(fā)生率(n＝95)Tab 3 Adverse reaction (n＝95)

3 討論

3.1 方案的合理性及有效性

已有研究表明，轉移性結直腸癌患者由于長時間暴露于5-FU或其類似物中，從而介導耐藥，已經發(fā)現二氫嘧啶脫氫酶和胸苷酸合成酶上調是5-FU耐藥的重要機制，并且抑制這些酶的活性可以逆轉耐藥性[7-8]。替吉奧含有二氫嘧啶脫氫酶抑制劑，其在轉移性結直腸癌患者中的活性已在大量研究中得以證實。此外，一些小規(guī)模的試驗已經探索了替吉奧作為經5-FU、奧沙利鉑和伊立替康治療失敗的患者三線方案的有效性[9-10]。雷替曲塞是胸苷酸合成酶的特異性抑制劑，與5-FU作用機制不同。雷替曲塞直接與胸苷酸合成酶上的葉酸結合位點發(fā)生競爭性結合，抑制DNA的合成。因此，雷替曲塞與氟尿嘧啶類衍生物替吉奧聯合使用，可能不存在交叉耐藥。部分患者在一、二線治療失敗后仍然有接受進一步治療的可能。美國食品藥品監(jiān)督管理局批準瑞戈非尼和曲氟尿苷替匹嘧啶片用于一、二線化療失敗后的晚期結直腸癌[11]。Ⅲ期CORRECT試驗中，瑞戈非尼用于標準治療失敗的轉移性結直腸癌，其OS為6.4個月vs5個月（安慰劑），PFS僅為1.9個月vs1.7個月（安慰劑）[12]。RECOURSE試驗中，曲氟尿苷替匹嘧啶片用于至少接受過兩種化療方案的轉移性結直腸癌，OS為7.1個月vs5.3個月（安慰劑），PFS僅為2.0個月vs1.7個月（安慰劑）[21]。

本研究分析替吉奧聯合雷替曲塞三線治療轉移性結直腸癌的病例，評價其有效性和安全性。在所有觀察的患者中ORR為9.52%，DCR是71.42%。中位PFS為4.67個月（95%CI2.72～6.61）。與瑞戈非尼和曲氟尿苷替匹嘧啶片的低ORR（1%～2.2%）和較小的生存獲益相比[12，21]，本研究顯示出較高的ORR及較長的中位PFS。表4所示為近5年轉移性結直腸癌三線化療研究，其中生存收益最小的為替莫唑胺方案，PFS僅為1.9個月，生存收益最高的為替莫唑胺聯合伊立替康方案，PFS為4.4個月。本研究方案顯示出較好的療效。

表4 2014—2018年轉移性結直腸癌三線化療研究對比Tab 4 Research on third-line chemotherapy for advanced colorectal cancer in 2014—2018

3.2 不良反應

替吉奧最常見的不良事件是腹瀉、惡心、白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少[22]。與5-FU相比，雷替曲塞的黏膜炎、腹瀉和白細胞減少發(fā)生率更低。本研究不良反應多表現為1級和2級，3級不良反應總發(fā)生率為2.1%，沒有出現4級不良反應，僅有1名患者因出現嚴重不良反應3級皮疹而放棄治療。因此替吉奧聯合雷替曲塞三線治療轉移性結直腸癌的安全性和耐受性較好。

3.3 本研究的局限性

本研究為單臂回顧性研究，受樣本量的限制、臨床資料的多樣性、干預措施等因素影響，且7名患者因失訪未觀察到PD，該研究結果需要更大樣本的臨床試驗數據進行驗證。

4 結論

本研究是對替吉奧聯合雷替曲塞方案三線治療轉移性結直腸癌的初步研究，具有較好的療效，臨床使用安全可耐受。因此在標準一、二線化療方案失敗后，有化療指征但因經濟問題無法繼續(xù)治療的患者，替吉奧聯合雷替曲塞方案是三線治療轉移性結直腸癌的一種較好地選擇。該方案值得就三線或后線治療轉移性結直腸癌進行深入研究，以便為臨床用藥提供可靠證據。