吳石威，寧麗娟，郭小蘭，李偉，劉湘*（. 湘潭市中心醫(yī)院藥學(xué)部，湖南 湘潭 400；. 中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥劑科，合肥 3006）

異基因造血干細胞移植（allogenic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）目前已成為各種血液、腫瘤和先天性疾病的重要治療方法[1]。感染是allo-HSCT后發(fā)病率和死亡率上升的最常見和最重要的原因[2-3]，據(jù)報道，13%～60%接受造血干細胞移植的患者發(fā)生血流感染，病死率達12%～42%[4]。感染的病因復(fù)雜，主要與中性粒細胞減少、黏膜炎、導(dǎo)管使用、骨髓清除、新免疫系統(tǒng)的重建、免疫抑制藥物的使用以及移植物抗宿主?。℅VHD）等因素有關(guān)；且在正常情況下，只有30%～40%的中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱可以獲得微生物學(xué)陽性結(jié)果[3，5]。因此，在整個allo-HSCT過程中，從預(yù)防到治療感染，合理、有效地使用抗菌藥物極其重要。目前，產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的非液化莫拉菌血流感染的報道極少[6]，本文新報道了1例罕見的行allo-HSCT并發(fā)非液化莫拉菌血流感染的病例，分析患者抗感染治療的全過程，探討臨床藥師為造血干細胞移植（HSCT）患者的感染治療提供藥學(xué)監(jiān)護的切入點。

1 病例資料

患者，男，40歲，身高162 cm，體質(zhì)量66.2 kg，體質(zhì)指數(shù)（BMI）25.24 kg·m－2，2019年3月13日因“確診急性白血?。ɑ旌闲停?年余，擬行非血緣臍血移植”入院。患者2017年7月10日體檢時發(fā)現(xiàn)血常規(guī)異常，診斷急性白血?。ɑ旌闲停嗬^接受多次化療，現(xiàn)疾病處于緩解狀態(tài)，術(shù)前檢查排除移植禁忌，因無合適同胞全合及非血緣供者，本次入院行allo-HSCT。既往無藥物過敏史?；颊咴V病程中惡心、嘔吐不適，精神一般，食欲較差，睡眠情況良好，大、小便正常，體質(zhì)量無明顯變化。入院查體：體溫36.4℃，脈搏80 次·min－1，呼吸頻率20 次·min－1，血壓100/70 mmHg（1 mmHg＝133.2 Pa），神清，貧血貌，鞏膜未見明顯黃染，淺表淋巴結(jié)不大，雙肺呼吸音清，未及干濕性啰音，心律齊，未聞及病理性雜音，腹軟，肝脾肋下未觸及，四肢無浮腫。血常規(guī)：白細胞計數(shù)（WBC）6.11×109·L－1，中性粒細胞絕對值（NEU）4.30×109·L－1，中性粒細胞百分比（NEU%）70.4%；C反應(yīng)蛋白（CRP）4.34 mg·L－1；降鈣素原（PCT）0.03μg·L－1；肝腎功能正常。

2 入住造血干細胞病房后預(yù)防和治療感染過程

患者入院第1日開始采用“氟達拉濱 50 mg d1～3＋白消安53.6 mg q6 h d2～4＋環(huán)磷酰胺3.8 g d5～6”方案進行強化清髓預(yù)處理，予水化和堿化尿液、護肝、護胃、止吐、預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)毒性、預(yù)防肝靜脈閉塞病（VOD）等對癥處理，同時加用頭孢丙烯膠囊、氟康唑膠囊進行細菌、真菌感染的預(yù)防。入院第9日回輸異基因造血干細胞，予環(huán)孢素等免疫抑制藥物進行GVHD的防治，同時加用阿昔洛韋預(yù)防病毒感染。

移植后第8日患者出現(xiàn)發(fā)熱，最高38.4℃，復(fù)查血常規(guī)示嚴(yán)重粒細胞缺乏，PCT 0.95μg·L－1↑，CRP 119.00 mg·L－1↑，粒細胞缺乏伴感染不排除，遂停用頭孢丙烯，加用亞胺培南/西司他丁1 g q8 h ivgtt經(jīng)驗性抗感染治療。

移植后第10日，患者仍有間斷發(fā)熱，最高38℃，危急值回報：血培養(yǎng)β-內(nèi)酰胺酶陽性，非液化莫拉菌（微生物室未報告藥敏）；PCT 0.97μg·L－1↑，CRP 75.80 mg·L－1↑，仍較高，提示初始方案抗感染效果不佳，臨床藥師分析后，建議調(diào)整抗感染藥物，使用亞胺培南/西司他丁1 g q6 h ivgtt聯(lián)合硫酸依替米星注射液 200 mg qd ivgtt抗感染治療，醫(yī)師采納，患者體溫迅速恢復(fù)。

移植后第12日，患者體溫正常，復(fù)查CRP 41.60 mg·L－1↑，較前明顯下降，肝腎功能正常，當(dāng)前抗感染治療有效，但查房時患者訴輸注亞胺培南/西司他丁后惡心、嘔吐較前明顯加重，臨床藥師考慮為藥物不良反應(yīng)，建議換用美羅培南1 g q8 h ivgtt，此后患者未再訴此癥狀。

移植后第14日，患者再次出現(xiàn)發(fā)熱，最高37.8℃，伴一過性皮疹，面色潮紅，仍有惡心，無明顯咳嗽、咳痰、腹瀉癥狀，復(fù)查CRP 23.60 mg·L－1↑，PCT 0.15 μg·L－1，1，3-β-葡聚糖檢測（G試驗）＜3.84 pg·mL－1，半乳甘露聚糖（GM試驗）0.085 μg·L－1，巨細胞病毒核酸檢測、血培養(yǎng)均為陰性，藥師考慮植入前綜合征（PES）可能性大，建議加用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉15 mg q12 h ivgtt治療，抗感染方案不調(diào)整。

移植后第16日，患者體溫正常，惡心較前好轉(zhuǎn)，無明顯皮疹，查粒細胞恢復(fù)可，CRP恢復(fù)正常，醫(yī)師停用美羅培南、依替米星，換用頭孢地嗪降階梯治療。移植后第22日，患者一般情況可，復(fù)查血常規(guī)示粒細胞明顯恢復(fù)，供者基因嵌合率檢測為100%，考慮粒系植入，感染控制可，遂轉(zhuǎn)出造血干細胞移植病房行下一階段治療。具體實驗室檢查指標(biāo)見表1，抗感染用藥見表2。

表1 患者造血干細胞移植過程中主要實驗室檢查指標(biāo)

表2 患者造血干細胞移植過程中抗感染藥物使用情況

3 討論

3.1 allo-HSCT抗菌藥物的預(yù)防使用分析

早期植入前階段感染發(fā)生的主要風(fēng)險因素是中性粒細胞減少癥和黏膜損傷。中性粒細胞減少癥持續(xù)約5～7 d或15～30 d，這取決于預(yù)處理方案的類型，如強度降低的方案或骨髓清除的方案[3，7-8]。其中細菌是主要的病原體，而真菌病原體和單純皰疹病毒則較少發(fā)生。美國指南指出左氧氟沙星和環(huán)丙沙星具有相同的預(yù)防功效，在存在口腔黏膜炎的情況下左氧氟沙星可能是首選[9]。即使出現(xiàn)耐藥，使用喹諾酮預(yù)防仍然可獲得更大的臨床益處，且沒有證據(jù)表明會增加不良后果[10]。中國指南對于allo-HSCT患者建議預(yù)防感染，常見病原菌為革蘭氏陰性需氧菌如銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、草綠色鏈球菌等，可選擇氟喹諾酮類等藥物，不建議應(yīng)用第三代頭孢菌素[11-12]。頭孢丙烯為第二代頭孢菌素，對銅綠假單胞菌無抗菌作用，患者亦無使用左氧氟沙星禁忌證，臨床藥師認為選用頭孢丙烯預(yù)防細菌感染欠妥，無證據(jù)支持，建議換用左氧氟沙星，臨床未采納建議。

此外，根據(jù)指南，allo-HSCT患者有使用氟康唑預(yù)防真菌感染，阿昔洛韋預(yù)防病毒感染指征[12]。

3.2 初始抗感染藥物的選擇

3月29日，患者出現(xiàn)發(fā)熱，最高38.4℃，嚴(yán)重粒細胞缺乏狀態(tài)，CRP較前明顯上升，根據(jù)指南，符合中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱診斷，且患者存在惡心嘔吐的胃腸道癥狀，屬于危險度分層中的高?；颊撸嬖谀退幖毦腥镜奈ｋU因素（先前接觸過廣譜抗菌藥物、重癥疾病、院內(nèi)感染、長期反復(fù)住院、留置重癥監(jiān)護病房），初始經(jīng)驗用藥必須是能覆蓋銅綠假單胞菌和其他嚴(yán)重革蘭氏陰性菌的廣譜抗菌藥物，采取降階梯的治療策略[11]。高?；颊呤走x哌拉西林/他唑巴坦4.5 g ivgtt q8～6 h或頭孢哌酮/舒巴坦2～3 g ivgtt q8 h或亞胺培南/西司他丁 0.5 g ivgtt q6 h（最大1 g q6 h）或美羅培南0.5～1 g ivgtt q8～6 h治療[12]?；颊吒文I功能可，因此，在留取病原學(xué)培養(yǎng)標(biāo)本后，臨床藥師與醫(yī)師討論后，初始經(jīng)驗治療選用亞胺培南/西司他丁 1 g q8 h治療。

3.3 抗菌藥物的調(diào)整

3.3.1 非液化莫拉菌血流感染的治療 莫拉氏菌屬（Moraxella）歸屬奈瑟菌科，是分布在人體皮膚和黏膜表面的需氧革蘭氏陰性球桿菌，一般對青霉素均敏感，臨床上分離出這些菌株較少做藥敏試驗，治療應(yīng)首選青霉素，但已有產(chǎn)內(nèi)酰胺酶株的報道[13]。其中非液化莫拉菌為呼吸道黏膜定植菌群的一種，為條件致病菌，引起感染多發(fā)生于腫瘤及放化療等免疫功能低下的患者[6，13]。allo-HSCT受者由于移植前預(yù)處理，引起中性粒細胞減少癥和黏膜損傷，加之使用免疫藥物、GVHD等因素，導(dǎo)致患者免疫功能低下，從而由定植菌成為病原體，應(yīng)引起移植治療團隊的重視[3，7]。

3月31日，患者仍有間斷發(fā)熱，PCT、CRP仍較高，提示初始經(jīng)驗治療效果欠佳，危急值回報血培養(yǎng)結(jié)果提示為β-內(nèi)酰胺酶陽性非液化莫拉菌，但由于缺少藥敏，臨床藥師推測β-內(nèi)酰胺酶可能為超廣譜β-內(nèi)酰胺酶。根據(jù)指南，對于中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱的高?；颊叽嬖诋a(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶細菌感染時推薦使用碳青霉烯酶聯(lián)合氨基糖苷類進行治療[14]。遂建議調(diào)整亞胺培南/西司他丁劑量為1 g q6 h及聯(lián)合依替米星 200 mg qd治療，醫(yī)師采納，此后患者體溫迅速下降，復(fù)查CRP較前明顯降低。

值得注意的是，在allo-HSCT中發(fā)生非液化莫拉菌感染的報道極少，該病例提醒臨床需考慮一些非典型菌感染的可能性。

3.3.2 不良反應(yīng)分析及藥物調(diào)整 4月2日，患者訴輸注亞胺培南/西司他丁后惡心嘔吐明顯加重。亞胺培南/西司他丁和美羅培南同屬于碳青霉烯類藥物，兩者抗菌譜、療效相當(dāng)[15]。Horita等[16]在一項納入了10 872名患者使用抗假單胞菌β-內(nèi)酰胺類藥物經(jīng)驗性治療粒細胞缺乏伴發(fā)熱的薈萃分析中得到，在指南推薦的治療藥物中，亞胺培南的治愈率最高，全因死亡的可能性最低，但各種不良反應(yīng)均更顯著。Peter[17]在對6308名患者使用美羅培南的安全性進行回顧性分析的結(jié)果顯示，美羅培南惡心、嘔吐不良反應(yīng)的發(fā)生率（1.2%）低于亞胺培南/西司他?。?.8%）。臨床藥師考慮該病例惡心嘔吐為亞胺培南/西司他丁引起的不良反應(yīng)，建議換用美羅培南1 g q8 h抗感染，醫(yī)師采納，此后患者癥狀好轉(zhuǎn)。

3.3.3 植入前發(fā)熱應(yīng)與PES鑒別 4月4日，患者體溫正常3 d后再次發(fā)熱，同時伴一過性皮疹，面色潮紅，復(fù)查血常規(guī)恢復(fù)中，CRP明顯下降，PCT正常，血培養(yǎng)、G試驗、GM試驗、巨細胞病毒核酸檢測均為陰性，考慮本次發(fā)熱為PES。PES指中性粒細胞植入前，部分患者出現(xiàn)非感染性發(fā)熱，非藥物所致的紅斑性皮疹、腹瀉和/或黃疸等臨床癥狀的統(tǒng)稱。其發(fā)病機制可能與細胞因子釋放、預(yù)處理方案、輸注的有核細胞數(shù)量等因素有關(guān)，目前缺少診斷金標(biāo)準(zhǔn)。對于表現(xiàn)為單純的發(fā)熱和皮疹的PES患者，可在嚴(yán)密監(jiān)測下采用糖皮質(zhì)激素治療[18]。該患者加用甲潑尼龍治療后發(fā)熱、皮疹、面紅等癥狀迅速好轉(zhuǎn)，抗菌藥物無需調(diào)整。

4月6日，患者體溫正常，感染指標(biāo)轉(zhuǎn)歸，但粒系仍未達到植入標(biāo)準(zhǔn)（中性粒細胞值＞0.5×109·L－1），指南指出，抗菌藥物的療程一般可用于整個粒細胞缺乏期間，直至達到植入標(biāo)準(zhǔn)[11-12]。此時停用美羅培南、依替米星，考慮頭孢地嗪對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，遂換用頭孢地嗪降階梯治療。4月12日患者一般情況可，粒系植入，停用抗菌藥物轉(zhuǎn)出移植病房。

4 小結(jié)

allo-HSCT過程中由于中性粒細胞缺乏、黏膜損傷、預(yù)處理、GVHD、免疫抑制劑等諸多因素，常常誘發(fā)感染，產(chǎn)生不良結(jié)局甚至移植失敗，因此，應(yīng)及時進行合理的感染防治。同時由于allo-HSCT患者的特殊性，團隊還應(yīng)對非常見病原菌引起足夠重視。本文報道了1例allo-HSCT并發(fā)非液化莫拉菌血流感染的病例，臨床藥師參與了感染治療的全過程，取得了滿意結(jié)局。作為移植團隊中的一員，臨床藥師應(yīng)當(dāng)熟悉、掌握HSCT的并發(fā)癥及其相關(guān)指南，積極在HSCT的治療中進行藥學(xué)實踐，為改善患者預(yù)后發(fā)揮積極作用。