胡 蓉，肖洪洲，隆福娟，張倫靜，劉玉姣

重慶大學(xué)附屬三峽醫(yī)院兒童呼吸科，重慶 404000

小兒肺炎是兒科最常見的疾病之一，主要由細(xì)菌、病毒、支原體等病原體感染引起，表現(xiàn)為咳嗽、發(fā)熱、呼吸困難等癥狀。肺炎患兒病情進(jìn)展速度較快，并發(fā)癥較多，如能及時(shí)判斷患兒病情的嚴(yán)重程度，可有助于患兒臨床診療及預(yù)后改善[1]。血紅素氧合酶-1(HO-1)具有催化血紅素降解的作用，參與機(jī)體的各種炎性反應(yīng)[2]。血管生成素-2(Ang-2)是由血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞合成的一種炎性因子[3]。李昌盛等[4]報(bào)道，血清Ang-2水平變化與膿毒癥合并急性呼吸窘迫綜合征患者的預(yù)后不良密切相關(guān)。多配體蛋白聚糖-4(Syndecan-4)是一種跨膜的多配體蛋白聚糖，可結(jié)合多種細(xì)胞外因子，調(diào)控不同生理病理過程，如炎性反應(yīng)等[5]。目前，關(guān)于血清HO-1、Ang-2、Syndecan-4與急性肺炎患兒關(guān)系的研究較少，因此，本研究旨在探討急性肺炎患兒血清HO-1、Ang-2、Syndecan-4表達(dá)水平，分析其與患兒病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1月至2020年1月在本院接受治療的急性肺炎患兒129例為觀察組，其中男72例，女57例；年齡2～14歲，平均(6.51±1.49)歲；平均體質(zhì)量(32.10±3.67)kg；病原學(xué)檢查分別為肺炎鏈球菌和肺炎支原體感染。根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組《兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南(2013修訂)》制定的病情嚴(yán)重程度分級標(biāo)準(zhǔn)[6]將其分為重癥肺炎組(n=50)、輕癥肺炎組(n=79)。同時(shí)，選取在本院健康體檢兒童80例為對照組，其中男40例，女40例；年齡3～14歲，平均(6.22±1.50)歲；平均體質(zhì)量(31.49±4.23)kg。兩組受試者的年齡、性別等一般資料相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均符合中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組制定的兒童肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；(2)年齡≤14歲；(3)所有患兒家屬均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重心肝腎等功能不全者；(2)合并自身免疫性疾病和血液系統(tǒng)疾病者；(3)合并惡性腫瘤者；(4)合并肺結(jié)核、支氣管哮喘等肺部疾病者；(5)長期使用免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素者。本研究已通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員的批準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1治療方法 所有患兒均給予吸氧、止咳化痰、降溫等常規(guī)治療。肺炎鏈球菌肺炎患兒給予美洛西林(華北制藥股份有限公司)聯(lián)合阿奇霉素(東北制藥集團(tuán)沈陽第一制藥公司)治療，用法：美洛西林每日用藥量為100 mL/kg，靜脈滴注，每日1次，維持治療10 d；阿奇霉素每日10 mg/kg，靜脈滴注，每日1次，連續(xù)用藥3 d后，休息4 d，再用藥3 d。支原體肺炎感染患兒給予阿奇霉素治療，用法：阿奇霉素每日10 mg/kg，靜脈滴注，每日1次，持續(xù)用藥5 d后停藥，停藥4 d后改用口服阿奇霉素片10 mg/kg，3次/d，連續(xù)口服5 d。

1.2.2血清HO-1、Ang-2、Syndecan-4檢測 所有患兒均在入院后24 h內(nèi)及治療2周后空腹?fàn)顟B(tài)下抽取外周靜脈血5 mL，3 000 r/min 離心15 min，取上清液，置于-80 ℃冰箱保存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清HO-1、Ang-2、Syndecan-4水平。血清HO-1試劑盒購自上海晶抗生物工程有限公司，血清Ang-2試劑盒購自美國R&D公司，血清syndecan-4試劑盒購自美國Abcam公司，嚴(yán)格遵循試劑盒操作指南進(jìn)行檢測。

1.2.3急性生理和慢性健康狀況(APACHEⅡ)評分和序貫性器官功能衰竭評估(SOFA)評分 所有患兒均在入院時(shí)采用APACHEⅡ評分、SOFA評分評估肺炎患兒病情。APACHEⅡ評分包括急性生理學(xué)評分、慢性健康狀況評分及年齡評分，得分為3項(xiàng)評分之和，總分71分，評分越高，病情越重。SOFA評分包括呼吸系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝臟狀態(tài)進(jìn)行記錄并評估，每項(xiàng)得分0～4分，分?jǐn)?shù)越高，病情越重。

1.3隨訪 出院后采用電話追蹤或門診預(yù)約等方式對患兒進(jìn)行為期2個(gè)月的隨訪，每周隨訪1次，并根據(jù)患兒出院時(shí)及隨訪期間的預(yù)后情況將其分為預(yù)后良好組(n=105)和預(yù)后不良組(n=24)，預(yù)后不良的判定標(biāo)準(zhǔn)為患兒住院期間死亡或因后遺癥患兒家屬要求放棄治療者。

2 結(jié) 果

2.1觀察組與對照組3項(xiàng)血清指標(biāo)比較 觀察組血清HO-1、Ang-2、Syndecan-4水平與對照組血清HO-1、Ang-2、Syndecan-4水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 觀察組與對照組血清HO-1、Ang-2、Syndecan-4比較

2.2肺炎鏈球菌組與肺炎支原體組3項(xiàng)血清指標(biāo)比較 肺炎鏈球菌組血清HO-1、Ang-2、Syndecan-4水平與肺炎支原體組血清HO-1、Ang-2、Syndecan-4水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 不同病原體類型血清HO-1、Ang-2、Syndecan-4比較

2.3重癥肺炎組與輕癥肺炎組不同臨床指標(biāo)比較 重癥肺炎組血清HO-1、Ang-2、Syndecan-4、APACHEⅡ評分和SOFA評分與輕癥肺炎組血清HO-1、Ang-2、Syndecan-4、APACHEⅡ評分和SOFA評分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 重癥肺炎組與輕癥肺炎組不同臨床指標(biāo)比較

2.4急性肺炎患兒治療前、后3項(xiàng)血清指標(biāo)比較 急性肺炎患兒治療后血清HO-1、Ang-2水平低于治療前，血清Syndecan-4水平高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 急性肺炎患兒治療前、后血清HO-1、Ang-2、Syndecan-4比較

2.5預(yù)后良好組與預(yù)后不良組3項(xiàng)血清指標(biāo)比較 預(yù)后不良組血清HO-1、Ang-2、Syndecan-4水平與預(yù)后良好組血清HO-1、Ang-2、Syndecan-4水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 預(yù)后良好組與預(yù)后不良組血清HO-1、Ang-2、Syndecan-4比較

2.6相關(guān)性分析 Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示：血清HO-1、Ang-2與APACHEⅡ評分呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.436、0.420，均P<0.05)，與SOFA評分呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.501、0.438，均P<0.05)；血清Syndecan-4與APACHEⅡ評分、SOFA評分呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(r=-0.475、-0.411，均P<0.05)。

2.7血清HO-1、Ang-2、Syndecan-4對急性肺炎患兒預(yù)后的評估價(jià)值 ROC曲線結(jié)果示，血清HO-1預(yù)測急性肺炎患兒預(yù)后的曲線下面積(AUC)為0.879(95%CI：0.799～0.958，P<0.001)，靈敏度和特異度分別為0.816和0.810；血清Ang-2預(yù)測急性肺炎患兒預(yù)后的AUC為0.822(95%CI：0.726～0.917，P=0.000)，靈敏度和特異度分別為0.714和0.762；血清Syndecan-4預(yù)測急性肺炎患兒預(yù)后的AUC為0.861(95%CI：0.776～0.945，P<0.001)，靈敏度和特異度分別為0.796和0.704；3項(xiàng)聯(lián)合檢測預(yù)測急性肺炎患兒預(yù)后的AUC為0.931(95%CI：0.874～0.987，P<0.001)，靈敏度和特異度分別為0.837和0.905，見圖1。

圖1 血清HO-1、Ang-2、Syndecan-4對急性肺炎患兒預(yù)后的ROC曲線

3 討 論

肺炎是一種最常見的呼吸道感染性疾病，具有反復(fù)發(fā)作等特點(diǎn)，肺炎鏈球菌、肺炎支原體是導(dǎo)致兒童肺炎的常見病原體，肺炎鏈球菌可引起鼻竇炎、腦膜炎、膿毒癥等侵襲性疾病，而肺炎支原體不僅會造成肺部實(shí)質(zhì)性病變，還可引起肺外并發(fā)癥，常累及多個(gè)系統(tǒng)、器官，如心肌損害等，嚴(yán)重威脅著患兒的生命安全[7-8]。有研究表明，肺炎在14歲及以下人群中的發(fā)病率為16.9%，其病死率為23.0%～27.0%[9]。APACHEⅡ評分、SOFA評分等是目前評估肺炎患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的常用指標(biāo)，其分?jǐn)?shù)越高提示病情越重、預(yù)后越差。但APACHEⅡ評分和SOFA評分程序較為復(fù)雜、指標(biāo)多，也容易受到患者主客觀因素影響[10]。因此，尋找可評估急性肺炎患兒疾病程度、預(yù)后的血清學(xué)指標(biāo)對改善患者預(yù)后有重要意義。

機(jī)體促炎和抑炎反應(yīng)的失衡是肺炎發(fā)生的重要因素，炎性細(xì)胞因子也在炎癥發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。HO-1是一種相對分子質(zhì)量為32×103的熱休克蛋白，可將血紅素轉(zhuǎn)化為一氧化碳、鐵和膽紅素，其在氧化應(yīng)激、缺血再灌注、低氧及細(xì)胞因子等誘導(dǎo)下表達(dá)明顯增多。HO-1在炎癥發(fā)生發(fā)展和氧化應(yīng)激組織損傷中發(fā)揮重要作用，通過抗氧化、抗凋亡等多種途徑發(fā)揮抗炎作用[11]。研究表明，血清HO-1升高幅度與肺炎患者感染程度呈正相關(guān)關(guān)系，可用于監(jiān)測患者的病情變化，進(jìn)而減少并發(fā)癥的發(fā)生，提高急性肺炎的治愈率[12]。KOTA等[13]報(bào)道，間質(zhì)性肺炎急性發(fā)作患者的血清HO-1水平明顯升高，HO-1是預(yù)測間質(zhì)性肺炎患者急性發(fā)作或病死率的重要標(biāo)志物。本次研究發(fā)現(xiàn)，觀察組血清HO-1水平明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與既往研究相似。Ang-2屬于血管生成素，是由496個(gè)氨基酸組成，屬于前炎性細(xì)胞因子，與細(xì)胞損傷程度有關(guān)[14]。陳婷等[3]研究發(fā)現(xiàn)，重癥社區(qū)獲得性肺炎死亡患者血清Ang-2水平明顯高于存活組，血清Ang-2是影響重癥社區(qū)獲得性肺炎患者死亡的重要危險(xiǎn)因素。Syndecan-4屬于跨膜硫酸乙酰肝素蛋白聚糖家族，由核心蛋白和硫酸乙酰肝素GAG側(cè)鏈組成，可在多種細(xì)胞中表達(dá)包括肺泡巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等。有研究發(fā)現(xiàn)，Syndecan-4缺乏的小鼠表現(xiàn)為更易被細(xì)菌侵襲、更嚴(yán)重的肺部炎癥和更高的病死率[15]。李莉紅等[16]報(bào)道，急性加重期特發(fā)性間質(zhì)性肺炎患者血清syndecan-4水平明顯降低，血清syndecan-4降低是影響患者短期預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素。

本次研究結(jié)果顯示，預(yù)后不良組血清HO-1、Ang-2水平明顯高于預(yù)后良好組，預(yù)后不良組血清Syndecan-4水平低于預(yù)后良好組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示血清HO-1、Ang-2、Syndecan-4水平與急性肺炎患兒的預(yù)后不良有關(guān)。BIRGITT等[17]報(bào)道，肺炎死亡組患者的血清Ang-2水平明顯高于存活組，血清Ang-2升高與患者病死率增加有關(guān)。張濤等[15]研究發(fā)現(xiàn)，重癥社區(qū)獲得性肺炎死亡患者血清syndecan-4水平低于存活患者，血清syndecan-4是社區(qū)獲得性肺炎患者隨訪30 d內(nèi)死亡的獨(dú)立預(yù)測因子。Spearman相關(guān)性分析示：血清HO-1、Ang-2與APACHEⅡ評分、SOFA評分呈正相關(guān)關(guān)系，血清Syndecan-4與APACHEⅡ評分、SOFA評分呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，提示HO-1、Ang-2、Syndecan-4參與肺炎發(fā)生、發(fā)展，與患兒病情嚴(yán)重程度及預(yù)后密切相關(guān)，與LUO等[18]報(bào)道相似。本研究ROC曲線顯示，血清HO-1、Ang-2、Syndecan-4和3項(xiàng)聯(lián)合檢測預(yù)測急性肺炎患兒不良預(yù)后的AUC分別為0.879、0.822、0.861和0.931，說明3項(xiàng)聯(lián)合檢測對急性肺炎患者的不良預(yù)后有較高預(yù)測價(jià)值。

綜上所述，急性肺炎患兒血清HO-1、Ang-2水平升高和Syndecan-4水平降低，其水平變化與急性肺炎患兒病情嚴(yán)重程度及預(yù)后有關(guān)，3項(xiàng)聯(lián)合檢測可用于評估急性肺炎患兒預(yù)后。