房 策 曾波濤

精神分裂癥是最嚴(yán)重的精神疾病之一[1]，許多患者藥物反應(yīng)不理想，易復(fù)發(fā)，伴隨著極大的經(jīng)濟(jì)壓力和勞動(dòng)力的減弱，帶來(lái)巨大的社會(huì)成本喪失。精神分裂癥的異質(zhì)性和復(fù)雜性在臨床和病因?qū)W水平上都表現(xiàn)明顯[2],其發(fā)病機(jī)制仍不十分明確，且沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯的生物學(xué)標(biāo)記。而近年來(lái)越來(lái)越多的證據(jù)表明，氧化-抗氧化失衡是精神分裂癥的潛在決定因素[3～5]，糖酵解和三羧酸循環(huán)酶的氧化，亞硝化或硫酸破壞，以及鈣轉(zhuǎn)運(yùn)和三磷酸腺苷(ATP)生物合成，可能會(huì)導(dǎo)致腦部生物能功能受損[6]。同時(shí)，甲狀腺激素廣泛分布于大腦中，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有多種作用，包括在精神疾病發(fā)病機(jī)理中的推動(dòng)作用。亦有不少研究顯示出了甲狀腺激素失調(diào)是精神分裂癥的常見特征[7, 8]。本研究對(duì)慢性精神分裂癥患者的氧化應(yīng)激與甲狀腺激素的關(guān)系進(jìn)行研究分析，探索其內(nèi)在關(guān)聯(lián)及臨床價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2018年6月～2020年2月期間在青島優(yōu)撫醫(yī)院接受治療的91例殘留型精神分裂癥患者為研究組，另從青島市市立醫(yī)院查體中心招募66名健康對(duì)照為對(duì)照組。研究組入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合國(guó)際疾病分類第10版(ICD-10)中的殘留型精神分裂癥診斷；(2)基線陽(yáng)性與陰性癥狀量表(PANSS)評(píng)分≥60分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)成癮物質(zhì)使用史；(2)慢性肝炎、肝病、糖尿病和癌癥患者；(3)服用抗氧化劑及任何影響內(nèi)分泌激素的藥物；(4)妊娠或哺乳期女性。研究組男67例，女24例；年齡34～88歲，平均(54.93±10.24)歲；平均病程(27.02±11.32)年；PANSS評(píng)分≥60分，平均(85.33±13.86)分。對(duì)照組男40名，女26名；年齡28～72歲，平均(51.59±11.58)歲。兩組一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可進(jìn)行組間比較分析。

1.2 方法

1.2.1 資料測(cè)定方法 所有研究對(duì)象于入組后取清晨空腹靜脈血4 ml，經(jīng)離心處理(3 000 r/min，7 min)后入-20 ℃冰箱凍存，1周內(nèi)使用邁瑞B(yǎng)S-600生化分析儀及羅氏e411化學(xué)發(fā)光免疫分析儀進(jìn)行檢測(cè)。采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定甲狀腺激素(TSH)、游離甲狀腺素(FT4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)的水平，采用溴甲酚綠法測(cè)定血清白蛋白(ALB)含量，采用氧化法測(cè)定血清總膽紅素(TBOL)含量，采用PURO-PAP法測(cè)定尿酸(UA)含量。

1.2.2 臨床評(píng)價(jià)工具 采用PANSS評(píng)估患者臨床癥狀嚴(yán)重程度，該量表包括30個(gè)條目，其中陽(yáng)性和陰性癥狀各7條，一般精神病理癥狀16條，每個(gè)條目包括1～7級(jí)評(píng)分，評(píng)估精神分裂癥患者癥狀的嚴(yán)重程度，評(píng)分越高則癥狀越嚴(yán)重。采用卡爾加里精神分裂癥抑郁量表(CDSS)評(píng)估患者抑郁嚴(yán)重程度，該量表共有9個(gè)條目，每個(gè)條目包括0～3級(jí)評(píng)分，最高分27分，用以評(píng)定精神分裂癥患者的抑郁癥狀，通常以6分作為是否存在抑郁癥狀的臨界值，評(píng)分越高則抑郁癥狀越嚴(yán)重。

2 結(jié)果

2.1 兩組非酶類抗氧化物水平比較 研究組血清ALB水平低于對(duì)照組，TBIL水平高于對(duì)照組(P<0.01)。見表1。

表1 兩組非酶類抗氧化物水平比較

2.2 兩組甲狀腺激素相關(guān)水平比較 研究組血清FT4水平高于對(duì)照組，F(xiàn)T3水平低于對(duì)照組(P<0.01)。見表2。

表2 兩組甲狀腺激素相關(guān)水平比較

2.3 研究組非酶類抗氧化物與甲狀腺激素的相關(guān)性分析 將研究組血清非酶類抗氧化物與甲狀腺激素水平進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示外周血UA水平與FT3呈低程度正相關(guān)(P<0.01)。見表3,圖1。

表3 血清非酶類抗氧化物與甲狀腺激素的相關(guān)性

圖1 精神分裂癥患者血尿酸與FT3的相關(guān)性

2.4 臨床癥狀指標(biāo)與外周血非酶類抗氧化物及甲狀腺水平的相關(guān)性 將PANSS總分及各分量表分、CDSS評(píng)分與外周血非酶類抗氧化物、甲狀腺激素水平進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示ALB水平與CDSS評(píng)分呈低度正相關(guān)(P<0.05)，UA水平與PANSS一般精神病理量表分呈低度負(fù)相關(guān)(P<0.05)。見表4，圖2，圖3。

表4 臨床癥狀指標(biāo)與外周血非酶類抗氧化物及甲狀腺水平的相關(guān)性

圖2 精神分裂癥患者血清白蛋白與CDSS評(píng)分的相關(guān)性

圖3 精神分裂癥患者血尿酸與PANSS一般精神病理量表評(píng)分的相關(guān)性

3 討論

血清總抗氧化能力是低分子量抗氧化劑(如α-生育酚、抗壞血酸、β-胡蘿卜素、谷胱甘肽、尿酸、膽紅素)、蛋白質(zhì)(如銅藍(lán)蛋白、鐵蛋白、白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白)和酶系統(tǒng)共同作用的結(jié)果。血清中的非酶類抗氧化物，包括白蛋白、尿酸、膽紅素氧化代謝物、維生素C、谷胱甘肽、類固醇激素等，在精神分裂癥患者的抗氧化防御體系中起著重要的作用。

本研究發(fā)現(xiàn)，慢性精神分裂癥患者血清ALB水平出現(xiàn)明顯的降低，由于ALB作為一種多功能的細(xì)胞外抗氧化劑，可以有效清除自由基，因而提示了慢性精神分裂癥患者氧化應(yīng)激損傷加重和抗氧化劑消耗的增加。同時(shí)，結(jié)果還顯示ALB水平與CDSS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。由于大部分的抑郁量表是為評(píng)估非精神病性人群的抑郁情況而設(shè)計(jì)的，此類量表的項(xiàng)目無(wú)法區(qū)分抑郁癥患者和非抑郁癥精神病患者。而CDSS具有更高的效度和信度來(lái)區(qū)分精神分裂癥患者的抑郁癥狀、陰性癥狀和錐體外系癥狀。Xiao WD等[9]研究發(fā)現(xiàn)，CDSS的內(nèi)部一致性及其信度良好，且與PANSS一般精神病理分量表存在弱相關(guān)。由此表明患者ALB水平降低可能與精神分裂癥的心理病理有關(guān)，也揭示了精神分裂癥患者抑郁癥狀的嚴(yán)重程度與氧化應(yīng)激可能存在聯(lián)系。

TBIL作為超氧化物和過(guò)氧自由基清除劑，它的抗氧化能力是毋庸置疑的。本研究發(fā)現(xiàn)，慢性精神分裂癥患者有著更高的TBIL水平，這與Lu Z等[10]研究的結(jié)果相同。而Müller N等[11]研究也顯示，精神分裂癥患者的高膽紅素血癥發(fā)生率高于其他精神疾病患者。但仍有另一些研究同時(shí)也表明，在精神分裂癥患者中，血漿TBIL水平較對(duì)照組下降[12, 13]。眾所周知，TBIL是體內(nèi)血紅素的主要分解代謝產(chǎn)物，在氧化應(yīng)激的條件下，紅細(xì)胞膜的脆性可能增加，從而體內(nèi)TBIL的水平升高，同樣在這種情況下，由鐵釋放介導(dǎo)的血紅素加氧酶的促氧化作用可能會(huì)超過(guò)TBIL的抗氧化性能[14]。故而這些不一致的結(jié)果提示了精神分裂癥患者抗氧化防御體系的紊亂，也提示應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步研究來(lái)解釋這些發(fā)現(xiàn)之間的矛盾。

UA作為一種選擇性抗氧化劑，參與到精神分裂癥患者的抗氧化防御中。有不少研究顯示出精神分裂癥患者血清UA水平的異常[10，15，16]。一項(xiàng)Meta分析還顯示出不同病程階段的精神分裂癥與血清UA水平均存在相關(guān)[17]。本研究未發(fā)現(xiàn)研究組血清UA水平的差異，但發(fā)現(xiàn)其與PANSS一般精神病理子量表存在負(fù)相關(guān)，提示UA可以作為一種參考指標(biāo)，評(píng)估慢性精神分裂癥患者的一般癥狀。

另外，精神分裂癥患者存在著神經(jīng)內(nèi)分泌功能障礙。有研究顯示，精神分裂癥的慢性復(fù)發(fā)性特征可能對(duì)FT3和FT4造成長(zhǎng)期影響[18]。一項(xiàng)為期10年的隊(duì)列研究表明，隨著病程的延長(zhǎng)，精神分裂癥患者甲狀腺功能減退的發(fā)生率會(huì)有所增高[19]。本研究顯示，精神分裂癥患者FT4高于對(duì)照組，而FT3低于對(duì)照組，說(shuō)明慢性精神分裂癥患者存在甲狀腺功能的紊亂。而進(jìn)一步相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)T3水平與UA水平呈現(xiàn)低度正相關(guān)(P<0.01)。這也進(jìn)一步證實(shí)了精神分裂癥患者出現(xiàn)的氧化應(yīng)激可能會(huì)影響甲狀腺激素的合成。

此項(xiàng)研究存在一定的局限性。首先，此研究的樣本量相對(duì)較??；其次，患者的其他臨床信息沒(méi)有納入比量，如吸煙、飲食、睡眠以及性別、年齡等可能會(huì)影響到實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及總體研究結(jié)果；第三，這是一項(xiàng)基于真實(shí)治療狀態(tài)下的觀察，患者服藥種類及時(shí)間不一，用藥情況混雜，因此應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步分離藥物因素對(duì)患者非酶類抗氧化物及甲狀腺激素的影響；最后，本研究是一項(xiàng)橫斷面研究設(shè)計(jì)，故而后期的縱向或隨訪研究可以進(jìn)一步地證實(shí)期間關(guān)聯(lián)。