王鵬飛，李幼生

上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院普通外科，上海 200011

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)多數(shù)為輕度、自限性的病程，而20%的病人可能發(fā)展為重癥，伴隨早期器官衰竭(38%)、需要干預(38%)以及預后不佳(15%)[1]。重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)常伴隨營養(yǎng)狀況的紊亂、腸內(nèi)營養(yǎng)的不耐受甚至腸衰竭，而腸衰竭和腸源性感染常被認為是SAP死亡的起始環(huán)節(jié)，因此腸衰竭的防治、合理的營養(yǎng)治療是SAP治療的重要組成部分[2]。

一、SAP中腸衰竭的病理生理

SAP有著典型重癥病人的病程，無論在以全身炎性反應(yīng)綜合征為特征的疾病早期，還是在以胰周或胰腺壞死感染為特征的疾病后期，胃腸功能障礙普遍受到關(guān)注，而且成為不可忽視的問題。胃腸功能障礙有兩個概念，其中大家熟知的急性胃腸損害的定義及分級(Ⅰ～Ⅳ級)由歐洲重癥醫(yī)學會腹部問題工作組在2012年提出[3]，而腸衰竭的定義是在更早的1981年首次提出，2015年歐洲腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學會(ESPEN)對其定義、分類和治療做了相應(yīng)的更新[4]。腸衰竭被定義為“腸道功能降低至吸收宏量營養(yǎng)素和(或)水和電解質(zhì)所需的最低限度以下，需要靜脈補充以維持健康和(或)生長”。腸衰竭較急性胃腸損害側(cè)重于對腸道功能的描述，可分為：Ⅰ型，急性、短期，自限性；Ⅱ型，長期的急性病癥，經(jīng)常出現(xiàn)在不穩(wěn)定的病人，需要數(shù)周或數(shù)月的治療；Ⅲ型，發(fā)生在相對穩(wěn)定的慢性或慢重癥病人?？梢姡瑢τ赟AP，Ⅰ型、Ⅱ型腸衰竭較為多見。

基于任何器官的衰竭都是一個動態(tài)發(fā)展過程，腸衰竭的大部分病因可歸結(jié)于原發(fā)性或者繼發(fā)性腸道低灌注，可源自血管閉塞或非閉塞(如低血壓，腹腔高壓)[4]。腸道由于其獨特的微血管解剖結(jié)構(gòu)，SAP全身炎癥情況下特別容易出現(xiàn)微循環(huán)障礙，包含的機制有：缺血再灌注、白細胞浸潤、毛細血管灌注下降以及血管內(nèi)凝血[5]。腹腔間隔室綜合征(abdominal compartment syndrome，ACS)是腸衰竭的特殊形式，會直接導致內(nèi)臟低灌注。盡管腸衰竭病因大部分為非血管閉塞性，SAP內(nèi)臟靜脈血栓形成(splanchnic vein thrombosis，SVT)也不容忽視，可累及門靜脈、脾靜脈和腸系膜上靜脈(superior mesenteric vein，SMV)，或合并或單獨發(fā)生[6]。SVT可能導致嚴重的臨床后果，如門靜脈閉塞導致肝衰竭及腸淤血，SMV閉塞導致小腸缺血。AP病人內(nèi)臟血栓形成的病因是直接的炎癥過程，而不單純是因為易栓塞或高凝狀態(tài)。

二、腸衰竭在SAP病程中的重要作用

SAP病程中常伴隨嚴重的系統(tǒng)免疫紊亂。在這些病人中，由于炎癥誘導的高代謝，靜息能量消耗增加，蛋白質(zhì)分解代謝和能量需求增加，同時會誘發(fā)胰島素抵抗。80%的SAP病人發(fā)生蛋白丟失和負氮平衡，氮損失20～40 g/d[7]。因此，大部分SAP病人都存在營養(yǎng)風險，營養(yǎng)治療是AP管理(包括灌注、鎮(zhèn)痛、營養(yǎng)、臨床和放射學評估、內(nèi)鏡、抗生素、手術(shù))的重要組成部分之一。對于腸衰竭的預防及早期處理，首要的是抗休克，穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境，減少血管活性藥物的使用，改善腹腔高壓，保障內(nèi)臟血流灌注。其他處理則包括應(yīng)用各種方法來治療與腸衰竭、腸內(nèi)喂養(yǎng)不耐受相關(guān)的癥狀[8]。

我們熟知的SAP病程的兩個階段一般以2周左右作為分界，主要是基于病理生理和臨床特點來區(qū)分的。隨著現(xiàn)代重癥醫(yī)學的進步，SAP第二個死亡高峰顯得更為突出，通常由感染性胰腺壞死(infected pancreatic necrosis，IPN)引起。近年來，IPN的治療已發(fā)展為采用經(jīng)皮外引流、內(nèi)鏡內(nèi)引流及開放手術(shù)等多種方式“升階梯”的治療模式[9]。然而，SAP病情的復雜多變，對部分進展迅速、微創(chuàng)治療無法奏效的病人應(yīng)跨越標準的“升階梯”的治療程序，直接進行外科干預。大量證據(jù)表明胰腺炎后期的感染與腸源性感染密切相關(guān)[10]。腸源性感染的病理生理學基礎(chǔ)，是腸衰竭情況下腸屏障功能障礙導致的門靜脈系統(tǒng)、肝臟的細菌移位。大量的臨床研究證實了SAP病人細菌移位的存在，并參與了膿毒癥的發(fā)展[10]。腸屏障功能不僅包括研究較多的腸黏膜屏障，腸血管屏障也應(yīng)該得到關(guān)注[11]。紊亂的菌群要移位進入體循環(huán)，首先要突破腸黏液、腸上皮屏障轉(zhuǎn)移至腸黏膜基底層，但要進入體循環(huán)，腸血管屏障是至關(guān)重要的一道防線。

腸源性感染在SAP病程中起重要作用是引入益生菌或者糞便菌群移植(fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT)預防SAP病人壞死感染的基礎(chǔ)，但在SAP中使用益生菌治療，目前仍存在爭議。一項關(guān)于益生菌的隨機對照試驗(RCT)研究也得出了益生菌增加病人死亡率的結(jié)論[12]。這與補充益生菌可能增加病人胃腸道氧需求和引起胃腸道缺血有關(guān)。研究表明，SAP病人腸道微生物改變類似于其他ICU病人，其特征是機會變形菌的過度生長，厚壁菌門和擬桿菌門減少，而部分細菌的重要產(chǎn)物短鏈脂肪酸，如丙酸鹽、丁酸鹽明顯下降[13-14]。最近的一項動物研究評估了西方飲食對AP微生物組、細菌播散和死亡率的影響，比較了FMT、抗生素腸道去污和丁酸鹽對IPN模型的治療作用[15]。喂食西方飲食的小鼠，死亡率、全身炎癥和細菌播散增加，其腸道微生物群特征是多樣性地喪失、大腸桿菌過度繁殖和丁酸鹽消耗導致的代謝譜改變。這些證據(jù)間接表明了飲食與腸道菌群的相互作用可以對SAP發(fā)病產(chǎn)生很大的影響。在預防方面，腸道去污降低了死亡率，但增加了革蘭陽性菌的播散，而FMT的使用增加了死亡率和細菌播散。然而，口服和全身補充丁酸鹽均可降低死亡率和細菌播散，并逆轉(zhuǎn)了微生物群的改變。因此，在SAP中應(yīng)用FMT的治療同樣存在爭議，但補充短鏈脂肪酸可能具有預防IPN的治療潛力。

越來越多的臨床證據(jù)表明，腸內(nèi)營養(yǎng)應(yīng)該作為SAP病人首選的營養(yǎng)治療方案。腸內(nèi)營養(yǎng)不僅為了預防和治療營養(yǎng)不良，而且還能夠保護腸屏障功能，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，降低全身感染和局部膿毒癥并發(fā)癥的風險。這里要強調(diào)的是腸衰竭的防治，不能僅僅用所謂的早期腸內(nèi)營養(yǎng)(early enteral nutrition，EEN)策略來代替原發(fā)病的治療。腸衰竭的防治首先還在于原發(fā)病的處理，即胰腺炎及胰腺炎并發(fā)癥的處理。在中后期如果不能消除引起腸衰竭的因素，腸屏障功能損害，發(fā)生全身膿毒癥、腸道低灌注的概率會大幅上升。

三、腸衰竭與腸蘇醒

近10年來“胰腺休息理論”已經(jīng)逐漸退出歷史舞臺[16]，而口服喂養(yǎng)在輕、中度AP病人中被證實安全且耐受性良好，僅16.3%的輕度AP病人出現(xiàn)口服喂養(yǎng)不耐受。2020年ESPEN、2018年美國胃腸病協(xié)會(AGA)和2005年英國胃腸病學會工作組(BSG)指南建議不能口服喂養(yǎng)的SAP病人應(yīng)給予EEN[8，17-19]，不能耐受腸內(nèi)營養(yǎng)的病人應(yīng)延遲給予腸外營養(yǎng)(parenteral nutrition， PN)。而鼻飼優(yōu)先選擇鼻胃(nasogastric，NG)途徑，胃潴留病人則使用鼻空腸(nasal jejunal，NJ)途徑。由于AP相關(guān)的周圍臟器炎，胃出口梗阻的存在妨礙了胃喂養(yǎng)，甚至需要同時空腸喂養(yǎng)和胃引流減壓。但對于不伴胃潴留的SAP病人，NG和NJ途徑的選擇仍存在爭議。此前發(fā)表的包括多個小型RCT的薈萃分析得出結(jié)論，NG和NJ途徑腸內(nèi)營養(yǎng)在死亡率、器官衰竭、感染率、成功率和手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥、需要手術(shù)干預、并發(fā)癥和疼痛加重方面沒有差異[20]。雖然使用NJ途徑可能會降低吸入性風險，但NG途徑插管更容易在床邊實施。

“腸蘇醒”的概念可能有助于揭示在AP中使用胃喂養(yǎng)的合理性?！澳c蘇醒”或者“腸道喚醒”概念最早源于創(chuàng)傷病人的EEN治療[21]，之后大量RCT證實了EEN在危重病人中應(yīng)用的安全性及有效性。后由Petrov與Windsor在AP中提出，其核心在于重視早期腸道功能恢復對AP預后的影響[22]。腸道功能障礙與器官衰竭和死亡率顯著增加相關(guān)[23]，調(diào)節(jié)腸道功能(通過向腎周間隙注射利多卡因)可顯著改善臨床預后[24]。為了將發(fā)生腸衰竭的風險降到最低并達到最佳效果，應(yīng)在循環(huán)相對穩(wěn)定后開始喂養(yǎng)，這與大多數(shù)ICU病人處理的原則相似。關(guān)于最佳的營養(yǎng)開始時間，由于疼痛、嘔吐或腸梗阻，早期喂養(yǎng)在大部分SAP病人中可能并不成功，可能需要延遲超過24 h[8，18]。另一方面，“腸蘇醒”理論除了基于EEN對腸屏障的保護作用，還否定了進食會刺激SAP胰腺外分泌增加[16]。已經(jīng)證實，部分SAP會出現(xiàn)明顯的胰腺外分泌功能不全(pancreatic exocrine insufficiency，PEI)，可能與廣泛胰腺壞死導致功能性薄壁組織喪失或主胰管阻塞密切相關(guān)。PEI的臨床診斷上具有一定的困難，但體重減輕在AP治療后并不少見，被認為是PEI的替代標志。24%的病人1年內(nèi)出現(xiàn)大于10%的體重減輕，其風險與SAP嚴重程度有關(guān)[25]。正在進行的一項前瞻性、觀察性、多中心隊列研究，評估AP后PEI的發(fā)病率及對營養(yǎng)狀況和生活質(zhì)量的影響[26]。隨訪評估包括了糞彈性蛋白酶1水平、問卷調(diào)查和血液檢測。

除了PEI，胰腺內(nèi)分泌功能也應(yīng)得到關(guān)注。大約23%的病人在AP后新診斷為糖尿病[27]。糖尿病通常是由于胰島細胞的損失、腸促胰島素分泌受損及胰島素釋放減少。繼發(fā)于胰腺疾病的糖尿病，稱為胰源性或3c型糖尿病(type 3c diabetes melitus，T3cDM)。目前較為公認的T3cDM診斷標準如下：在糖尿病診斷標準的基礎(chǔ)上，必須符合(主要標準)：(1)存在PEI；(2)存在胰腺病理改變；(3)不存在1型糖尿病相關(guān)的自身免疫抗體[28]。認識PEI在此亞型糖尿病治療中作用至關(guān)重要。首先，AP后β細胞功能障礙或者缺失，腸道吸收障礙及腸促胰素分泌減少，機體對高血糖反應(yīng)敏感性降低，導致依賴于胰島素。其次，胰多肽分泌的缺失將導致胰島素受體下調(diào)，胰島素抵抗，這是T3cDM與1型糖尿病重要的病理機制區(qū)別之一[29]。臨床上，病人通常比1型、2型糖尿病病人更容易出現(xiàn)營養(yǎng)不良和營養(yǎng)缺乏。最近的臨床研究發(fā)現(xiàn)空腸喂養(yǎng)與胃喂養(yǎng)相比，血漿胰島素、胰高血糖素樣肽(glucagon-like peptide，GLP)1和GLP-2濃度顯著升高，繼而胰島素敏感性增加[30]。動物實驗表明，上段小腸可感知葡萄糖觸發(fā)葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白1依賴的途徑來降低葡萄糖的產(chǎn)生[31]。因此，對于SAP病人選擇NJ途徑會不會比NG途徑在控制血糖方面更具優(yōu)勢？需要進一步研究。

此外，近幾年內(nèi)鏡“升階梯”治療模式得到了一定的推廣和發(fā)展[9，32]。對于需要內(nèi)鏡下引流(經(jīng)胃或十二指腸壁透壁引流)的AP病人，營養(yǎng)治療仍有許多未解決的問題[33]。在內(nèi)鏡下引流時，許多因素可能會影響選擇NG，或NJ，還是同時進行空腸喂養(yǎng)和胃減壓。比如，對于胰腺包裹性壞死，應(yīng)用經(jīng)鼻-膿腔導管反復沖洗的病人需要同時空腸喂養(yǎng)和胃引流[1]。而使用大的金屬支架可以促進壞死組織的自發(fā)清除，但由于通過NG途徑的食物丸或腸內(nèi)營養(yǎng)，特別是在胃排空延遲的情況下，有阻塞支架的風險[1]。最后，對于腸外瘺或者腹腔開放合并空氣瘺的病人，原則上盡可能利用剩余可用的腸道或腸段，以減少長期禁食所致的并發(fā)癥發(fā)生。隨著治療模式的轉(zhuǎn)變和多樣化，營養(yǎng)治療應(yīng)該個體化。

四、結(jié)語

SAP胃腸功能障礙受到普遍關(guān)注，而且成為不可忽視的問題。SAP以Ⅰ型、Ⅱ型腸衰竭較為多見，營養(yǎng)治療是SAP管理的重要部分。SAP第二個死亡高峰通常由IPN引起，與腸道微生態(tài)改變和腸源性感染密切相關(guān)。“腸蘇醒”的概念可能有助于揭示在AP中使用胃喂養(yǎng)的合理性。PEI、T3cDM也是應(yīng)該重點關(guān)注的問題。