劉賢買 田志強 李鴻濱

重癥鼾病是一種間歇性、慢性、缺氧性疾病，其主要由于上呼吸道反復(fù)阻塞，引起患者夜間低氧血癥或/和睡眠呼吸暫停，男性人群中發(fā)病率較高，可達(dá)4%，女性約2%[1]。促代謝因子(Betatrophin)是新發(fā)現(xiàn)的血管生成素樣蛋白家族成員，可以促進(jìn)胰島細(xì)胞的增生影響機體糖代謝，還可以調(diào)節(jié)機體脂質(zhì)代謝，其表達(dá)水平受肥胖、胰島素抵抗等多種因素的影響[2]。目前，肥胖是公認(rèn)的重癥鼾病發(fā)病危險因素，據(jù)統(tǒng)計，確診的重癥鼾病患者中超過70%伴有肥胖，重度肥胖患者并發(fā)重癥鼾病的風(fēng)險增高12～30倍[3]，而肥胖與Betatrophin的表達(dá)密切相關(guān)。因此，本研究通過分析Betatrophin和重癥鼾病之間的關(guān)系，以期為重癥鼾病的早期診治提供幫助。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年1月至2020年12月聯(lián)勤保障部隊桂林康復(fù)療養(yǎng)中心及聯(lián)勤保障部隊第九二三醫(yī)院隨診的重癥鼾病患者139例(研究組)。另選取同期體檢的健康人70例作為對照組。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會睡眠呼吸障礙組制定的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[4]；年齡≥18周歲；同意行多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測。排除標(biāo)準(zhǔn)：近7 d內(nèi)有急性呼吸系統(tǒng)感染病史；先天性肺發(fā)育不良；其他類型睡眠障礙性疾病；既往有耳鼻喉手術(shù)或氣道正壓治療史；嚴(yán)重的心肺腎等重要器官功能障礙；惡性腫瘤。

1.3 研究方法 記錄入組對象的基本臨床資料，包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、頸圍及腰臀比，并進(jìn)行肺功能檢測，檢測指標(biāo)包括：第1秒用力呼氣容積占預(yù)計值百分比(FEV1%)、第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)；于清晨抽取空腹靜脈血6 mL，3 000 r/min，離心15 min(離心半徑15 cm)，取上清置于－80 ℃冰箱中備用。使用邁瑞Mindray BS-200全自動生化檢測儀檢測生化指標(biāo)：高密度脂蛋白 (HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)。嚴(yán)格按照試劑盒操作說明，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血漿中Betatrophin的含量，試劑盒購于貝克曼庫爾特公司(美國)。使用Alice LE多導(dǎo)睡眠檢測儀(維康公司，美國)對所有入組對象進(jìn)行睡眠監(jiān)測，監(jiān)測時間在夜間21：00至次日07：00，由專業(yè)睡眠呼吸科醫(yī)師對監(jiān)測結(jié)果進(jìn)行計算讀取，包括：睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)、氧減指數(shù)(ODI)、夜間最低指脈氧飽和度(LSpO2)、氧飽和度低于90%時間占睡眠時間百分比(Ts90%)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用用SPSS 23.0進(jìn)行。計量資料符合正態(tài)分布使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較使用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料使用χ2檢驗。使用Pearson相關(guān)分析Betatrophin水平與相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性，使用Logistic回歸分析重癥鼾病的獨立危險因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般臨床資料及睡眠監(jiān)測指標(biāo)的比較研究組患者BMI、腰臀比、頸圍、AHI、Ts90%、ODI及男性比例明顯高于對照組(均P＜0.05)，而LSpO2明顯低于對照組(P＜0.05)，兩組對象的年齡、FEV1%及FEV1/FVC比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

表1 兩組一般臨床資料及睡眠監(jiān)測指標(biāo)的比較[(±s)，n(%)]

表1 兩組一般臨床資料及睡眠監(jiān)測指標(biāo)的比較[(±s)，n(%)]

注：BMI＝體質(zhì)量指數(shù)，AHI＝睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)，LSpO2＝指脈氧飽和度，Ts90%＝氧飽和度低于90%時間占睡眠時間百分比，ODI＝氧減指數(shù)，F(xiàn)EV1%＝第1秒用力呼氣容積占預(yù)計值百分比(FEV1%)、FEV1/FVC＝第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比。

項目 研究組(n＝139) 對照組(n＝70) χ2(t)值 P值年齡(歲) 42.54±9.37 40.56±8.47 1.488 0.138男性(%) 116(83.45) 40(57.14) 17.026 ＜0.001 BMI(kg/m2) 27.27±4.59 22.45±2.56 8.163 ＜0.001腰臀比 1.13±0.25 0.82±0.11 9.894 ＜0.001頸圍(cm) 44.13±5.27 36.69±4.37 10.177 ＜0.001 AHI(次/h) 30.47±10.25 2.47±0.69 22.802 ＜0.001 LSpO2(%) 71.33±11.32 90.29±3.56 13.663 ＜0.001 Ts90%(%) 25.37±5.49 0.37±0.12 38.049 ＜0.001 ODI 38.57±12.69 6.21±1.16 21.265 ＜0.001 FEV1%(%) 85.27±6.39 86.33±5.11 1.252 0.212 FEV1/FVC(%) 84.39±11.25 86.37±8.57 1.295 0.197

2.2 兩組血漿Betatrophin及血脂水平比較 研究組患者的Betatrophin和TG水平明顯高于對照組(均P＜0.05)，兩組對象的TC、LDL、HDL水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

表2 兩組血漿Betatrophin及血脂水平比較(±s)

表2 兩組血漿Betatrophin及血脂水平比較(±s)

注：TG＝三酰甘油，TC＝總膽固醇，LDL＝低密度脂蛋白，HDL＝高密度脂蛋白，Betatrophin＝血漿促代謝因子。

?項目 研究組(n＝139) 對照組(n＝70) t值 P值TG(mmol/L) 2.73±0.36 1.16±0.22 33.454 ＜0.001 TC(mmol/L) 4.46±1.03 4.39±1.01 0.467 0.641 LDL(mmol/L) 2.93±0.54 2.86±0.37 0.975 0.331 HDL(mmol/L) 1.12±0.25 1.15±0.31 0.754 0.452 Betatrophin(pg/mL) 289.32±21.56 201.49±23.57 26.933 ＜0.001

2.3 研究組患者血漿Betatrophin與其他指標(biāo)的相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)性分析顯示：血漿Betatrophin水 平 與BMI(r＝0.614，P＜0.001)、TG(r＝0.675，P＜0.001)、AHI (r＝0.578，P＜0.001) 及Ts90%(r＝0.624，P＜0.001)均 呈 明 顯 的 正 相 關(guān)，血 漿Betatrophin與其他指標(biāo)無相關(guān)性，均P＞0.05。

2.4 重癥鼾病發(fā)病的危險因素分析 Logistic多因素回歸分析顯示：BMI、腰臀比、性別及Betatrophin均是重癥鼾病發(fā)病的危險因素(均P＜0.05)，見表3。

表3 重癥鼾病發(fā)病的危險因素分析

3 討論

重癥鼾病患者夜間長期慢性間歇性缺氧，機體代償引起交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活、胸腔壓力改變等，不僅導(dǎo)致患者的生活質(zhì)量下降，長此以往，還會引發(fā)機體代謝紊亂，增加高血壓、心臟病、心力衰竭、腦卒中等心腦血管疾病的發(fā)病風(fēng)險，給患者家庭及社會帶來嚴(yán)重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)[3]。本研究結(jié)果顯示重癥鼾病患者中男性居多，BMI、腰臀比及頸圍水平也明顯高于常人，且多因素分析顯示男性、BMI及腰臀比均是重癥鼾病發(fā)病的獨立危險因素。其中肥胖是重癥鼾病發(fā)病重要的危險因素，肥胖患者體質(zhì)量增加，重力作用于腹部及胸廓導(dǎo)致胸壁順應(yīng)性降低，極大的增加呼吸系統(tǒng)的壓力負(fù)荷，進(jìn)而引發(fā)重癥鼾病，加速病情進(jìn)展[5]。據(jù)統(tǒng)計，男性重癥鼾病發(fā)病率約為女性的2倍，可能是因為男性上呼吸道結(jié)構(gòu)相較于女性更長，增加了阻塞的可能，再者男性荷爾蒙分泌及體內(nèi)脂肪分布與沉積差異，導(dǎo)致呼吸道管壁結(jié)構(gòu)較厚，也增加了阻塞的風(fēng)險[6-7]。

Betatrophin是一種新的分泌型蛋白家族成員，早期的研究發(fā)現(xiàn)其在小鼠的肝臟及脂肪組織中均有表達(dá)，后經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)其在人體肝組織中高表達(dá)，在機體血管生成、糖類及脂類等代謝中發(fā)揮著重要作用[8-9]。一項基礎(chǔ)研究[10]發(fā)現(xiàn)在胰島素抵抗模型小鼠肝臟中注入Betatrophin載體后，小鼠的胰島明顯增大，胰島細(xì)胞數(shù)目明顯增加，小鼠的糖耐量也得到顯著改善；于鳳菊等[11]的研究也發(fā)現(xiàn)肥胖2型糖尿病患者血清中Betatrophin水平明顯升高，且其與腰臀比、HbA1c及TG呈明顯正相關(guān)。這些結(jié)果都提示肥胖及胰島素抵抗可影響B(tài)etatrophin的表達(dá)水平，調(diào)節(jié)機制可能是：肥胖患者組織中的M1型巨噬細(xì)胞分泌的促炎因子可損傷胰島細(xì)胞、引發(fā)胰島素抵抗，而機體為代償胰島素抵抗，通過增加Betatrophin的分泌進(jìn)而改善胰島素抵抗[12-14]。本研究結(jié)果也顯示重癥鼾病患者的Betatrophin和TG水平明顯升高，且Betatrophin與BMI及TG呈明顯的正相關(guān)，也證實肥胖、Betatrophin與重癥鼾病之間存在著必然的聯(lián)系。

本研究發(fā)現(xiàn)，研究組AHI、Ts90%、ODI明顯高于對照組，而LSpO2明顯低于對照組，通過進(jìn)一步分析結(jié)果顯示：Betatrophin 與Ts90%及AHI呈正相關(guān)，此結(jié)果說明Betatrophin的表達(dá)水平與重癥鼾病的病情程度相關(guān)指標(biāo)表現(xiàn)出較好的量化關(guān)系，且Logistic多因素回歸分析顯示Betatrophin是重癥鼾病發(fā)病的獨立危險因素，進(jìn)一步說明Betatrophin可以作為預(yù)測重癥鼾病的指標(biāo)。一項基礎(chǔ)研究[15]發(fā)現(xiàn)肥胖基因敲除后小鼠血清中的Betatrophin水平明顯下降，且此類小鼠表現(xiàn)出明顯的呼吸抑制現(xiàn)象，而進(jìn)行Betatrophin肝臟輸注后，呼吸抑制解除，據(jù)此推測，一定水平的Betatrophin可能有改善機體通氣作用，重癥鼾病患者通氣不足，Betatrophin水平代償性的增加可能會改善患者的呼吸功能[16]。

綜上所述，重癥鼾病患者血漿中的Betatrophin水平明顯升高，且Betatrophin是重癥鼾病發(fā)病的危險因素，可為其早期識別診治提供幫助。