周湘君 龍佳琪 黃英 陳于

類風濕性關節(jié)炎(RA)是一種自身免疫性疾病，以周圍關節(jié)慢性炎癥為特征，可發(fā)生于任何年齡段[1]。類風濕性關節(jié)炎亦是一種多系統(tǒng)疾病，可并發(fā)肺部疾病、心血管疾病、惡性腫瘤及抑郁癥等，從而導致過早死亡[2-4]。流行病學調查顯示，中國大陸地區(qū)發(fā)病率為0.42%，總患病人群約500萬[5]，男女患病比率約為1∶4[6-7]。并且隨著病程的延長，殘疾及功能受限發(fā)生率升高[6]。

水療在古典醫(yī)學中經常被用來治療疾病，是改善各種關節(jié)炎的一種非常普及的療法[8-9]。在類風濕性關節(jié)炎上的改善效果也非常顯著[10]。然而，水療在關節(jié)炎患者治療中的有效性卻受到了相當大的爭議。國內外有關水療治療類風濕性關節(jié)炎療效的循證醫(yī)學證據(jù)存在不完善的臨床隨機對照設計、研究對象診斷納入標準參差不一、樣本量較少等不足之處。因此，本研究使用Meta分析，納入水療干預類風濕性關節(jié)炎的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT) 并對其進行嚴格的質量評估及資料提取，為類風濕性關節(jié)炎患者的康復治療提供可靠的循證醫(yī)學證據(jù)指導。

1 資料與方法

1.1 研究資料

1.1.1 文獻類型 選取水療法治療類風濕性關節(jié)炎的RCT。

1.1.2 納入標準 研究對象為類風濕性關節(jié)炎患者，并且符合中國類風濕性關節(jié)炎診療指南(2018年版)或美國風濕病協(xié)會標準(1988年版)[11-12]。

1.1.3 排除標準 重復發(fā)表；未提供結局指標；僅有標題或摘要而無全文的；動物實驗；結局未關注類風濕關節(jié)炎改善情況；非中文和英文；干預方法為水療聯(lián)合其他可能干擾其效果的干預措施。1.1.4 干預措施 水療法必須是正在研究的干預措施，并且必須與另一種干預措施或沒有干預措施進行比較。

1.2 評價指標 臨床總有效率；疼痛(疼痛評分量表，VAS)；關節(jié)壓痛數(shù)；關節(jié)腫脹數(shù)。

1.3 檢索策略 計算機檢索Pubmed、Cochrane library、Embase、EBsco、Web of science、CNKI、Wanfang Data、VIP、SinoMed中關于水療治療類風濕性關節(jié)炎患者的RCT研究的文獻。英文檢索詞包括：balneotherapy、balneology、spa therapy、water therapy、hydrotherapy、thalassotherapy、rheumatoid arthritis、theumatoid artritis、randomized controlled trial、controlled clinical trial、random clinical trial。中文檢索詞包括類風濕關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、類風濕、水療、溫泉、浴療、礦泉、礦物質、Spa、隨機對照、隨機、RCT。檢索策略采用主題詞與自由詞相結合的方式且經反復預檢后確定并且通過百度學術手工檢索以及文獻溯源法避免文獻漏檢。所有數(shù)據(jù)庫檢索日期均截止為2021年3月。

1.4 文獻篩選與資料提取 兩名研究人員仔細閱讀符合納入標準的文獻，設計資料提取表格并獨立提取數(shù)據(jù)。內容包括：作者、發(fā)表年限、地區(qū)(國籍)、患者年齡、樣本量、干預措施的時長、結局指標等。兩位研究人員將納入的文獻數(shù)據(jù)進行交叉核對，若雙方結果不一致，再次閱讀文獻并討論，必要時交給第三方仲裁。

1.5 質量評估 采用Cochran手冊5.0.1推薦的評價工具評價納入RCT的偏倚風險。評估的標準：①“是”表示低偏倚風險。②“否”表示高偏倚風險。③“不清楚”表示納入研究在該點上未能提供足夠信息。該質量評估過程由兩名研究人員獨立完成。若雙方結果不一致，再次閱讀文獻并討論，必要時交給第三方仲裁。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用Stata 15.0統(tǒng)計軟件進行分析。用χ2檢驗來評價納入研究的異質性大小(檢驗水準為α＝0.1)，以P＜0.1或I2＞50%時認為存在異質性，選用隨機效應模型；反之，說明研究效應同質，選用固定效應模型。二分類變量合并效應量為相對危險度(RR)，連續(xù)性變量合并效應量為加權均數(shù)差(WMD)或標準化均數(shù)差(SMD)，并計算其可信區(qū)間。此外，采用Egger和Begg檢驗來評估所納入文獻是否存在發(fā)表偏倚[13-14]。Meta分析檢驗水準為α＝0.05。

2 結果

2.1 文獻篩選過程及結果 通過文獻數(shù)據(jù)庫檢索，檢索出中、英文相關文獻共計1 076篇。根據(jù)研究目的以及納排標準進行逐層篩選后，共納入10篇RCT[15-24]，其中中文5篇[16，18-19，22，24]，英文5篇[15，17，20-21，23]。詳細的文獻檢索及篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果圖

2.2 納入文獻基本情況 在這納入的10個RCT研究中，共計研究對象788名，其中干預組(水療組)428名，對照組360名。具體情況見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 文獻質量評估 納入的文獻質量按Cochran 5.0.1評價工具進行評估。具體情況見表2。

表2 納入文獻質量評估表

2.4 Meta分析結果

2.4.1 總有效率 共計5篇研究采用了總有效率為結局評價指標，且均為中文文獻[16，18-19，22，24]。質性檢驗χ2＝4.19，df＝4，P＝0.381，I2＝4.5%，可認為兩組具有同質性，故采用固定效應模型的Meta 分 析。合 并 效 應 量 為RR ＝1.213(95%CI：1.119，1.315)，Z＝4.68，P＜0.001，表明干預組療效是對照組的1.213倍，且兩組差異有統(tǒng)計學意義，干預組治療效果優(yōu)于對照組，見圖2。

圖2 總有效率Meta 分析森林圖

2.4.2 疼痛評分 共計5篇研究采用了疼痛評分為結局評價指標，全部為英文文獻[15，17，20-21，23]。質性檢驗χ2＝1.18，df＝4，P＝0.881，I2＝0.0%，可認為兩組具有同質性，故采用固定效應模型的Meta分析。合并效應量為SMD＝－0.241(95%CI：－0.458，－0.025)，Z＝2.18，P＝0.029，表明與對照組相比，干預組疼痛評分比對照組低0.241，且兩組差異有統(tǒng)計學意義，干預組治療效果優(yōu)于對照組，見圖3。

圖3 疼痛評分Meta 分析森林圖

2.4.3 關節(jié)壓痛數(shù) 共計4篇研究采用了關節(jié)壓痛數(shù)為結局評價指標，中文文獻1篇[22]，英文文獻3篇[15，20，23]。質 性 檢 驗χ2＝1.00，df＝3，P＝0.801，I2＝0.0%，可認為兩組具有同質性，故采用固定效應模型的Meta分析。合并效應量為WMD＝－3.464(95%CI：－5.756，－1.173)，Z＝2.96，P＝0.003，表明與對照組相比，干預組關節(jié)壓痛數(shù)較對照組少3.464個，且兩組差異有統(tǒng)計學意義，干預組治療效果優(yōu)于對照組，見圖4。

圖4 關節(jié)壓痛數(shù)Meta 分析森林圖

2.4.4 關節(jié)腫脹數(shù) 共計4篇研究采用了關節(jié)腫脹數(shù)為結局評價指標，中文文獻1篇[22]，英文文獻3篇[15，20，23]。質 性 檢 驗χ2＝3.77，df＝3，P＝0.287，I2＝20.4%，可認為兩組具有同質性，故采用固定效應模型的Meta 分析。合并效應量為WMD ＝－1.976 (95%CI：－3.654，－0.279)，Z＝2.28，P＝0.022，表明與對照組相比，干預組關節(jié)壓痛數(shù)較對照組少1.976個，且兩組差異有統(tǒng)計學意義，干預組治療效果優(yōu)于對照組，見圖5。

圖5 關節(jié)腫脹數(shù)Meta 分析森林圖

2.5 發(fā)表偏倚 Begg和Egger檢驗結果顯示關節(jié)壓痛數(shù)、關節(jié)腫脹數(shù)和疼痛評分不存在發(fā)表偏倚(P均＞0.05)。總有效率的Begg檢驗P＝0.221，而Egger檢驗P＝0.033，由于納入的文獻數(shù)量不大，因此由檢驗效能相對較高的Egger檢驗結果提示總有效率可能存在發(fā)表偏倚。

3 討論

目前，類風濕性關節(jié)炎的治療方法主要有中西醫(yī)藥物治療、理療和關節(jié)手術治療等[25]。雖然癥狀有顯著改善，但是治療過程中存在給藥頻繁、療效長、患者依從性差等問題。水療作為一種簡單易行的理療綜合了熱治療效果和藥劑生物化學的特性[26]。

本綜述評價了水療對類風濕性關節(jié)炎患者的療效?；颊咴诳傆行省⑻弁?、關節(jié)壓痛數(shù)以及腫脹數(shù)上均表現(xiàn)出了水療的顯著療效。鄭建寅等[27]發(fā)現(xiàn)經4周礦泉浴的患者在關節(jié)疼痛、關節(jié)腫脹和關節(jié)活動范圍方面顯著改善，但是在中止礦泉浴后2周的跟蹤研究中發(fā)現(xiàn)疼痛時間加重而回到原先水平，而關節(jié)腫脹和關節(jié)活動范圍的改善依舊維持。水療對不同癥狀的改善程度可能有所差異，有學者將其有效性歸因于生物力學變化，如關節(jié)減壓、放松、肌肉功能增強和全身狀況改善[28-29]。也有學者認為水療的效果是由于生理變化，如增加利尿和血液流動及稀釋[30-31]。此外，本研究納入的研究在結局評價指標上很難做到統(tǒng)一，國內研究傾向于以臨床總有效率來評估總體療效，而國外研究傾向于采用不同的評估量表來多維度評估療效。

類風濕性關節(jié)炎是一種嚴重影響生活質量的慢性進行性致殘性疾病。當評價水療效果時，應有比較全面的結局指標以及足夠的隨訪期。我們也注意到了干預方法“水療”的異質性，納入的研究很難做到干預條件的一致性，這使得我們很難確定具體哪種水療方案是最有效的。此外，本研究并未對隨訪數(shù)據(jù)進行評估，因此無法驗證水療的長期療效。有研究表明[12]，水療組在為期21 d的干預時長后，與對照組相比，疼痛強度、生活質量評分以及全身健康評估上均未發(fā)現(xiàn)顯著的改善效果，但是在3個月后隨訪后，這些指標都得了顯著的改善。這提示了RCT研究的后續(xù)隨訪隊列研究的必要性。本次Meta分析主要存在的不足之處：①研究納入的文獻為中英文文獻，可能導致文獻檢索不全。②水療的環(huán)境一般是一個開放性的公共場所，患者之間可能存在相互溝通交流的現(xiàn)象，這不利于盲法的實施，這也可能將干擾和沾染引入。③研究表明干預環(huán)境(水療環(huán)境)是影響療效的重要因素[31-32]。這些因素可能會給患者帶來積極的療效[33]。因此，水療的療效可能歸因于這些與水療本身無關因素的影響。

綜上所述，通過本次Meta分析，初步明確了溫泉水療對類風濕性關節(jié)炎的良好療效。同時，“水療環(huán)境”作為一種可能存在的有益的混淆因素，研究者應當盡可能在試驗設計階段考慮。因此，開展高質量的關于水療的隨機對照試驗是非常有必要的，以提供其療效的確切有效證據(jù)，進一步全面驗證水療對類風濕性關節(jié)炎的療效。