吳 婷

（蘇州市獨(dú)墅湖醫(yī)院<蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)中心>婦產(chǎn)科 江蘇 蘇州 215000）

子宮腺肌病（adenomyosis, AM）是女性常見的良性婦科病變，常常造成女性月經(jīng)疼痛、盆腔疼痛及月經(jīng)異常等癥狀，治療上目前最為有效的是子宮切除為主的手術(shù)治療，在藥物保守治療上尚缺乏理想有效的藥品，嚴(yán)重威脅著育齡婦女的健康生活[1]。AM 的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，很多的相關(guān)研究均發(fā)現(xiàn)子宮平滑肌的異常收縮與痛經(jīng)的發(fā)作和程度有關(guān)，而且應(yīng)用平滑肌舒張劑對(duì)痛經(jīng)癥狀有有效的緩解的作用[2]，在平滑肌收縮和舒張過程中，5 型磷酸二酯酶（PDE5）是調(diào)節(jié)環(huán)鳥苷酸（cGMP）分解的關(guān)鍵酶，所以PDE5 被其抑制劑抑制后，分解cGMP 的作用降低了，使平滑肌處于舒張狀態(tài)，從而緩解AM 疼痛癥狀[3]。本次研究擬收集AM 和非AM 的患者相關(guān)資料，對(duì)比PDE5 在子宮組織中的表達(dá)情況，以及分析PDE5AM中并發(fā)的痛經(jīng)程度和骶韌帶觸痛的發(fā)作程度的關(guān)系，以分析PDE5 在AM 發(fā)病中的關(guān)系，為AM 的藥物治療尋找新的方向，現(xiàn)報(bào)道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2015 年6 月—2016 年6 月蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院婦科因婦科良性疾病行子宮全切或者次全切除的患者108 例，依據(jù)術(shù)后病理結(jié)果將患者分為AM 組56 例和非AM 組52 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：因良性疾病行全子宮或次全子宮切除術(shù)；非絕經(jīng)女性；手術(shù)前均無應(yīng)用激素或曼月樂環(huán)等治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有內(nèi)分泌或遺傳代謝疾病的患者；術(shù)后病理確認(rèn)為惡性腫瘤患者；不同意納入研究，或依從性不佳者。所有患者術(shù)前均詳細(xì)溝通手術(shù)和研究目的及相關(guān)影響，并簽署知情同意書。本研究方案取得蘇大附屬第二醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（ChiCTRCOC-16008363）。

1.2 方法

（1）收集基礎(chǔ)資料，包括年齡、月經(jīng)史、生育史、痛經(jīng)、慢性盆腔痛等癥狀及體格檢查結(jié)果等。其中患者疼痛相關(guān)癥狀程度的評(píng)估采用視覺模擬評(píng)分法（Ⅴisual Analogue Score, ⅤAS）。（2）術(shù)后病例標(biāo)本的處理PDE5 的檢測(cè)的方法：免疫組化法——取子宮體部子宮內(nèi)膜及子宮平滑肌，采用免疫組化二步反應(yīng)法進(jìn)行染色。使用高倍鏡（400倍）下隨機(jī)觀察4 個(gè)觀察視野。以鏡下見到細(xì)胞胞漿內(nèi)棕黃色細(xì)顆粒者為陽性染色。按陽性細(xì)胞的數(shù)量及染色強(qiáng)度進(jìn)行半定量評(píng)分描述。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)分析軟件。正態(tài)分布計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（± s）表示，用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料對(duì)比采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。相關(guān)性分析則應(yīng)用Spearman 相關(guān)分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 兩組一般臨床資料比較

AM 組患者痛經(jīng)、骶韌帶觸痛等疼痛癥狀的發(fā)病率明顯高于非AM 組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；其他基本信息如年齡、月經(jīng)異常情況等對(duì)比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者一般情況比較

2.2 兩組患者子宮各組織中的PDE5 表達(dá)情況

在月經(jīng)的增生期和分泌期，兩組患者的子宮內(nèi)膜都可檢測(cè)出PDE5，但各自表達(dá)水平參差不齊，PDE5 在AM組患者中的表達(dá)明顯高于非AM 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=12.11，P＜0.01），增生期兩組的PDE5 表達(dá)對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=26.82，P＜0.01）；分泌期兩組子宮內(nèi)膜的PDE5對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=14.87，P＜0.01），見表2。

表2 兩組患者內(nèi)膜中PDE 的表達(dá)比較（例）

2.3 AM 組中平滑肌細(xì)胞中PDE5 的表達(dá)與痛經(jīng)、骶韌帶觸痛程度的相關(guān)性

結(jié)果顯示，子宮平滑肌中PDE5 的表達(dá)水平與痛經(jīng)程度呈正相關(guān)（r=0.71，P＜0.01）；在與骶韌帶觸痛程度上，隨著觸痛程度的加劇，子宮平滑肌的PDE5 表達(dá)也在增加；兩者呈正相關(guān)（r=0.76，P＜0.01），見表3 ～4、圖1 ～2。

表3 子宮平滑肌細(xì)胞中PDE5 表達(dá)水平與痛經(jīng)程度關(guān)系（例）

圖1 AM 患者PDE5 表達(dá)水平與痛經(jīng)程度的相關(guān)性

圖2 AM 患者PDE5 表達(dá)水平與骶韌帶觸痛程度的相關(guān)性

表4 AM 患者PDE5 表達(dá)水平與骶韌帶觸痛相關(guān)性（例）

3.討論

AM 是育齡期女性較為常見的婦科良性疾病，其主要的發(fā)病機(jī)理是子宮內(nèi)膜侵入至子宮平滑肌層，引起平滑肌細(xì)胞等周邊細(xì)胞變性，原有功能紊亂，從而引起月經(jīng)異常、痛經(jīng)等癥狀，為子宮內(nèi)異癥的特別類型之一。有大型相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)其發(fā)病率高達(dá)為15%～25%，嚴(yán)重影響著育齡婦女的生活質(zhì)量[4]。目前尚無特別滿意的治療藥物，在病理分子層面尋找合適的治療方向是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)問題[5]。

A M 的成因復(fù)雜，發(fā)現(xiàn)的形成機(jī)制線索眾多，尚缺乏一個(gè)完整的統(tǒng)一的觀點(diǎn)。反復(fù)多次妊娠、流產(chǎn)、子宮附件的炎癥等都會(huì)損傷內(nèi)膜基底層，進(jìn)而引起一系列復(fù)雜的病理生理改變，造成子宮內(nèi)膜遷移進(jìn)肌層從而形成A M[6]。5 型磷酸二酯酶是人體調(diào)節(jié)肌肉細(xì)胞收縮舒張的關(guān)鍵催化酶之一，通過特異性催化cGMP 水解而減少肌肉細(xì)胞內(nèi)環(huán)鳥苷酸水平，從而影響子宮平滑肌細(xì)胞的收縮，而子宮的異常收縮是A M 痛經(jīng)等不適臨床癥狀的主要病理基礎(chǔ)，分析PDE5 在子宮肌層的表達(dá)以及和痛經(jīng)、骶韌帶觸痛的關(guān)系，可為臨床治療的選擇提供很好的靶點(diǎn)[7]。

本實(shí)驗(yàn)收集了手術(shù)切除子宮的AM 等婦科良性病變的患者，檢測(cè)PDE5 的表達(dá)水平，并對(duì)比分析增生期和分泌期子宮內(nèi)膜中PDE5 的表達(dá)水平，以及分析平滑肌細(xì)胞的PDE5 表達(dá)水平與疼痛程度的相關(guān)性。發(fā)現(xiàn)PDE5在不同的月經(jīng)周期均有較高的表達(dá)，而且高于非AM 組，提示PDE5 的高表達(dá)在AM 中可能存在一定的特異性。很早就有研究證實(shí)硫化氫（hydrogen sulfide, H2S）在調(diào)節(jié)平滑肌的功能的關(guān)鍵物質(zhì)之一，H2S 屬于常用的PDE5 抑制劑之一，可以通過抑制PDE5 水解cGMP 來使平滑肌處于舒張態(tài)，從而緩解肌肉組織的收縮[8]。本研究發(fā)現(xiàn)AM 患者子宮內(nèi)膜和平滑肌中檢測(cè)出相對(duì)高水平的PDE5，進(jìn)一步其與臨床癥狀相關(guān)性，分析發(fā)現(xiàn)AM 患者的子宮平滑肌中PDE5 的表達(dá)水平與疼痛發(fā)生程度均呈明顯正相關(guān)性。本實(shí)驗(yàn)具體分析PDE5 表達(dá)與痛經(jīng)、骶韌帶觸痛的相關(guān)性，結(jié)果提示PDE5 可能與AM 的進(jìn)展和癥狀發(fā)作密切相關(guān)，可能是AM 疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵物質(zhì)之一。而且很多相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)平滑肌舒張劑對(duì)婦科疼痛發(fā)作的緩解有很大的作用[9]。綜合而言，多項(xiàng)研究提示AM 患者痛經(jīng)、骶韌帶觸痛等臨床癥狀與平滑肌中PDE5 密切相關(guān)。應(yīng)用PDE5 抑制劑可能對(duì)緩解患者AM的臨床癥狀有很大意義。但本次探究入選樣本量相對(duì)不多，需繼續(xù)加大樣本量進(jìn)一步分析并判研其對(duì)此類疾病的治療具有很大的臨床價(jià)值。

綜上所述，PDE5 在AM 患者的子宮內(nèi)膜及平滑肌細(xì)胞中有大量存在，而且PDE5可能與AM的疼痛類癥狀如痛經(jīng)、骶韌帶觸痛的程度和進(jìn)展存在相關(guān)性，應(yīng)用PDE5 抑制劑是治療AM 的新思路，值得臨床進(jìn)一步深入分析討論。