陸任理，蘇 萍

（浙江蕭山醫(yī)院血液科 浙江 蕭山 311202）

慢性粒細(xì)胞白血病（chronic myeloid leukemia,CML）是一類源于造血干細(xì)胞伴有t（9；22）（q34；q1 1）染色體易位的惡性克隆性增殖性疾病，自然病程分為慢性期（chronic phase, CP）、加速期（accelerated phase, AP）及急變期（blastcrisis, BC）[1-2]。急變的機(jī)制主要與白血病干或祖細(xì)胞BCR-ABL 擴(kuò)增性突變有關(guān)，并導(dǎo)致CML-CP 的遺傳學(xué)不穩(wěn)定性，出現(xiàn)Ph 外的染色體異常，最終導(dǎo)致細(xì)胞分化與凋亡相關(guān)的信號通路的阻滯[3-4]。本文結(jié)合1 例CML-BC 合并T 細(xì)胞淋巴瘤進(jìn)行病例報道。

1.病例資料

患者男，2010 年7 月，因“左上腹痛2 d”來我院就診，查體巨脾。白細(xì)胞160.50×109/L，中性粒細(xì)胞133.65×109/L，血紅蛋白120.00 g/L，血小板661.00×109/L，骨髓形態(tài)學(xué)診斷顯示粒系增生明顯活躍，以中晚幼粒桿狀階段為主，原始細(xì)胞0.5%，提示CMLCP，分子生物學(xué)檢查融合基因BCR/ABL（P210）陽性，骨髓染色體：46，XY,t（9；22）（q34；q31），inc。診斷“CML-CP”，建議伊馬替尼治療，患者拒絕，給予羥基脲片治療。見圖1。

圖1 2010 年7 月骨髓象顯示粒系增生明顯活躍，以中晚幼粒桿狀階段為主，原始細(xì)胞0.5%，提示CML-CP

2016 年6 月患者出現(xiàn)明顯乏力伴腰酸，合并雙側(cè)頸部、雙側(cè)鎖骨上、雙側(cè)腋窩及雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)多發(fā)進(jìn)行性腫痛。白細(xì)胞53.46×109/L，血紅蛋白100 g/L，血小板895×109/L。因患者拒絕骨穿檢查，外周血流式細(xì)胞免疫熒光分析結(jié)果示：CD34+的原始細(xì)胞數(shù)量比例約為5.1%。BCR-ABL（p210）基因拷貝數(shù)298000copies；BCR-ABL1 激酶區(qū)（KD）突變檢測均未檢測到突變。染色體核型分析結(jié)果：46，XY,t（9；22）（q34；q11.2）。右側(cè)腋窩淋巴結(jié)穿刺病理：淋巴造血系統(tǒng)腫瘤，以小淋巴樣細(xì)胞增生為主，呈彌漫性生長，首先考慮T 細(xì)胞性淋巴母細(xì)胞淋巴瘤。熒光原位雜交FISH：大部分腫瘤細(xì)胞顯示BCR/ABL1 融合信號。診斷“CML 急變（T 細(xì)胞淋巴瘤急變）”，予伊馬替尼膠囊600 mg/d，腫大淋巴結(jié)均縮小，復(fù)查血象好轉(zhuǎn)。

2017 年2 月患者頸部、腋窩、腹股溝淋巴結(jié)再次出現(xiàn)進(jìn)行性腫痛。白細(xì)胞1.99×109/L，血紅蛋白125 g/L，血小板65×109/L。骨髓常規(guī)顯示有核細(xì)胞數(shù)量偏少，原始細(xì)胞異常增生（43.0%）骨髓象，提示CML-BP。BCR/ABL1（210）融合基因定量IS 91.1181%。BCR/ABL激酶區(qū)突變檢測陰性。左側(cè)腹股溝區(qū)淋巴結(jié)病理：淋巴細(xì)胞不典型增生性病變，以小淋巴細(xì)胞增生為主，未見淋巴濾泡，首先考慮淋巴結(jié)T 淋巴母細(xì)胞性增生性病變。FISH 檢測：大部分腫瘤細(xì)胞顯示BCR/ABL 融合信號。診斷CML-BP（T 細(xì)胞淋巴瘤急變）。見圖2 ～4。

圖2 2017 年2 月骨髓象顯示有核細(xì)胞數(shù)量偏少，粒紅兩系增生欠活躍，原始細(xì)胞異常增生（43.0%）骨髓象，提示CML-BP

2017 年4 月1 日起予達(dá)沙替尼片70 mg 口服2 次/d 2 月，癥狀好轉(zhuǎn)，腫大淋巴結(jié)縮小。復(fù)查骨髓示原始細(xì)胞比例13%。BCR/ABL（P210）融合基因定量IS 14.1121%。后一直服用達(dá)沙替尼片70 mg 口服2 次/d，期間拒絕骨髓檢查。

2019 年7 月4 日復(fù)查白細(xì)胞4.88×109/L，血紅蛋白186 g/L，血小板186×109/L。淺表淋巴結(jié)及脾臟B 超均正常范圍，呈完全血液學(xué)反應(yīng)（CHR）。

圖3 顯示右側(cè)腋窩淋巴結(jié)穿刺淋巴造血系統(tǒng)腫瘤，以小淋巴樣細(xì)胞增生為主，呈彌漫性生長，首先考慮T 細(xì)胞性淋巴母細(xì)胞淋巴瘤

圖4 顯示左側(cè)腹股溝區(qū)淋巴結(jié)病理,以小淋巴細(xì)胞增生為主，呈彌散性，淋巴結(jié)構(gòu)破壞，未見淋巴濾泡考慮T 細(xì)胞性淋巴母細(xì)胞淋巴瘤

2.討論

慢性粒細(xì)胞白血病是一種獲得性造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病。慢性期以髓系受累為主，而急變期卻可累及粒系、淋系、巨核系等等。一旦發(fā)生急變，對治療反應(yīng)差，惡性程度高，患者進(jìn)入終末期，中位生存期3 ～6 個月[5]。CML 急性變約70%為急性髓系變，包括中性、嗜酸性、嗜堿性、單核細(xì)胞性、紅系或巨核細(xì)胞或任意集中細(xì)胞的混合急性變；20%～30%為急性淋系變[6]。

本病例患者右側(cè)腋窩淋巴結(jié)穿刺病理顯示提示T 細(xì)胞淋巴瘤，以小淋巴樣細(xì)胞彌漫性生長，且與骨髓原細(xì)胞比例不一致，淋巴結(jié)病理經(jīng)FISH 檢測均提BCR/ABL1基因陽性，提示CML 中BCR/ABL1 基因陽性的腫瘤細(xì)胞可同時表達(dá)髓系或淋系特點，具體機(jī)制尚不清楚，可能與這些細(xì)胞同時存在其他分子學(xué)異常而出現(xiàn)不同形態(tài)及抗原表達(dá)。這也提示與CML 細(xì)胞來源一致，應(yīng)為CML 急淋變表現(xiàn)。

目前，慢性粒細(xì)胞白血病的治療方法有傳統(tǒng)的放、化療，甲磺酸伊馬替尼為代表的直接抑制BCR／ABL 酪氨酸激酶活性（TKI）的靶向治療。傳統(tǒng)的放、化療療效差，異體造血干細(xì)胞移植供者有限及受患者年齡等條件的影響，限制了臨床開展和實施。只有伊馬替尼為代表的酪氨酸激酶抑制劑在臨床上具有顯著的治療效果[7]。而達(dá)沙替尼可與bcr-abl 活化或非活化雙構(gòu)象結(jié)合，除T315I以外，可抑制絕大部分伊馬替尼耐藥突變，還發(fā)揮了多靶點的作用，可有效抑制SRC 家族激酶，克服耐藥發(fā)生[8]。本病例患者伊馬替尼耐藥，經(jīng)達(dá)沙替尼片治療后，癥狀好轉(zhuǎn)。這可能是因為慢粒一開始發(fā)生急變BCR/ABL1 基因克隆沒有足夠的時間在干細(xì)胞池中擴(kuò)增，以及不能積聚附加的分子改變來導(dǎo)致耐藥的發(fā)生。患者之前未應(yīng)用TKI 藥物，體內(nèi)原始和幼稚細(xì)胞的數(shù)量不斷增加與蓄積，異?？寺〖?xì)胞對化療藥物敏感性下降以及病程演變而導(dǎo)致急變更易出現(xiàn)。目前，CML 向T 細(xì)胞淋巴母細(xì)胞淋巴瘤（T-LBL）/急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）轉(zhuǎn)化的標(biāo)準(zhǔn)治療指南尚無，其中文獻(xiàn)檢索中有1 例CML 合并T 細(xì)胞淋巴瘤（FISH bcr-abl 融合陽性）病例，骨髓染色體呈復(fù)雜核型，經(jīng)二代TKI 聯(lián)合CHOP 8 個療程治療，效果差，疾病取得短暫緩解，但最終進(jìn)展死亡[9]。而除Ph 染色體外無附加染色體異常，包括本例及文獻(xiàn)檢索的其他病例，經(jīng)單用二代TKI 均取得較好療效[10]。這也提示對于Ph染色體外無附加染色體異常CML 急淋變可考慮單用二代TKI 治療可取得良好反應(yīng)。除有Ph 染色體外，合并有其他附加染色體異常，如+8，2ph、i（17p），可單獨或聯(lián)合出現(xiàn)，通常提示對化療不敏感，易急變，治療效果差，預(yù)后差，生存期短[11-12]，目前仍建議考慮異基因干細(xì)胞移植治療或三代TKI 治療。

綜上所述，目前CML 患者主要以骨髓形態(tài)學(xué)、BCR/ABL1 轉(zhuǎn)錄本及突變檢測為主要觀察目標(biāo)，而額外異常染色體通常比臨床或血液學(xué)急變征象早出現(xiàn)2 ～4 個月，對于慢?；颊哌M(jìn)行染色體追蹤隨訪，對及時發(fā)現(xiàn)急變具有重要意義。