程 希，沈愛宗

(中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院/安徽省立醫(yī)院藥劑科，安徽 合肥 230002)

隨著我國(guó)人口老齡化以及城市化進(jìn)程的加快，惡性腫瘤已成為我國(guó)居民的主要死因之一。我國(guó)惡性腫瘤標(biāo)化發(fā)病率為201.7/10萬(wàn)，世界平均水平為197.9/10萬(wàn)，我國(guó)惡性腫瘤標(biāo)化發(fā)病率居全球第68位；同時(shí)，我國(guó)惡性腫瘤標(biāo)化死亡率為130.1/10萬(wàn)，世界平均水平為101.1/10萬(wàn)，我國(guó)惡性腫瘤標(biāo)化死亡率居全球第12位[1]。藥物是治療惡性腫瘤的重要手段。隨著對(duì)惡性腫瘤分子水平發(fā)病機(jī)制的深入認(rèn)識(shí)，抗腫瘤藥得到迅猛發(fā)展。近年來(lái)上市的新型抗腫瘤藥主要是一類針對(duì)分子異常特征的靶向藥物，主要分為小分子靶向藥物、大分子單克隆抗體類藥物[2]。新型抗腫瘤藥具有能顯著提升治療指數(shù)、降低不良反應(yīng)發(fā)生率和改善患者對(duì)抗腫瘤藥的耐受性等優(yōu)勢(shì)[3]。如何合理利用藥物資源，為腫瘤患者選擇安全、有效、經(jīng)濟(jì)的治療藥物倍顯重要。本研究對(duì)中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)新型抗腫瘤藥的使用情況進(jìn)行分析，評(píng)價(jià)新型抗腫瘤藥的使用合理性，以期對(duì)臨床用藥決策有所幫助。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

通過(guò)我院PASS系統(tǒng)，提取2017—2020年在用新型抗腫瘤藥的使用情況，共涉及35種新型抗腫瘤藥，見表1。

表1 我院新型抗腫瘤藥的類別及具體藥品Tab 1 Categories and specific drugs of new anti-tumor drugs in our hospital

1.2 方法

采用Excel 2019軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，包括銷售金額、限定日劑量(defined daily dose，DDD)、用藥頻度(defined daily dose system，DDDs)、限定日費(fèi)用(defined daily cost，DDC)及藥品銷售金額排序(B)/DDDs排序(A)。藥品的DDD參照《中華人民共和國(guó)藥典·臨床用藥須知：西藥卷》(2015年版)、《新編藥物學(xué)》(第17版)[4]、藥品說(shuō)明書及臨床常用劑量綜合確定。DDDs=某藥的總用量(g或mg)/該藥的DDD；同一藥品、不同規(guī)格，分別計(jì)算DDDs后相加得該藥的總DDDs；DDDs越大，說(shuō)明臨床選擇該藥的傾向性越大，反之則說(shuō)明已較少使用[5]。DDC=某藥年銷售金額/該藥的DDDs，反映藥品的價(jià)格水平，表示患者使用該藥的平均日費(fèi)用。B/A反映藥品社會(huì)效應(yīng)、經(jīng)濟(jì)效應(yīng)及用藥的合理性，B/A接近1，表示藥品的銷售金額與用藥人次同步性較好；B/A>1，表示藥品的使用率高，價(jià)格低；B/A<1，表示藥品使用率較低，價(jià)格較高。

2 結(jié)果

2.1 2017—2020年我院新型抗腫瘤藥的銷售金額、品種數(shù)

2017—2020年，我院新型抗腫瘤藥銷售金額占抗腫瘤藥銷售金額的比例分別為48.86%、47.48%、54.11%和65.65%，新型抗腫瘤藥品種數(shù)占抗腫瘤藥品種數(shù)的比例分別為13.56%、19.23%、20.26%和22.67%，整體呈逐步升高的趨勢(shì)；近年來(lái)，新型抗腫瘤藥的品種數(shù)逐年遞增，不論是小分子靶向藥物還是大分子單克隆抗體類藥物，其品種數(shù)在每年國(guó)家發(fā)布的最新醫(yī)保目錄中都有所增加，我院也緊跟國(guó)家政策不斷引進(jìn)新的品種品規(guī)來(lái)滿足臨床需要，新型抗腫瘤藥品種數(shù)從2017年的21個(gè)增長(zhǎng)至2020年的53個(gè)，其中涉及“一品多規(guī)”的品種共13個(gè)，見表2。

表2 2017—2020年我院新型抗腫瘤藥的銷售金額、品種數(shù)Tab 2 Consumption sum and number of new anti-tumor drugs in our hospital from 2017 to 2020

2.2 2017—2020年我院新型抗腫瘤藥各品種的銷售金額及排序

2017—2020年，銷售金額排序居前10位的藥品銷售金額占新型抗腫瘤藥銷售金額的比例分別為81.92%、79.76%、41.97%和65.61%；伊馬替尼的銷售金額排序連續(xù)4年居第1位，因其在我院開始使用時(shí)間較早，臨床使用較廣泛；尼洛替尼的銷售金額排序連續(xù)3年居第2位，直至2020年才降至第5位，與其價(jià)格較高有關(guān)；奧希替尼自2018年引入我院以來(lái)，其銷售金額排序從2018年的第15位躍至2019年、2020年的第3位，銷售金額增長(zhǎng)較快；利妥昔單抗、硼替佐米的銷售金額排序相對(duì)穩(wěn)定，浮動(dòng)不大；曲妥珠單抗的銷售金額排序從2017年的第3位降至2020年的第8位；重組人血管內(nèi)皮抑制素的銷售金額排序從2017年的第6位降至2020年的第14位，見表3。

表3 2017—2020年我院新型抗腫瘤藥各品種的銷售金額及排序Tab 3 Consumption sum and ranking of new anti-tumor drugs in our hospital from 2017 to 2020

2.3 2017—2020年我院新型抗腫瘤藥各品種的DDDs及排序

2017—2020年，伊馬替尼的DDDs排序始終居第1位，說(shuō)明其在臨床上應(yīng)用廣泛；吉非替尼的DDDs排序基本保持穩(wěn)定，維持在第2—3位；2019—2020年，?？颂婺岬腄DDs排序從2017—2018年的第2位降至第5位，達(dá)沙替尼、尼洛替尼的DDDs排序分別居第3、4位；2017—2019年阿帕替尼的DDDs排序基本保持一致，維持在第5—6位，在2020年將至第23位；厄洛替尼的DDDs排序整體呈降低趨勢(shì)；2018年以后引進(jìn)的品種，其DDDs排序在2019年均有不同程度的提高，如奧希替尼從2018年的第13位升至2019年的第7位，安羅替尼從第15位升至第8位，阿法替尼從第19位升至第10位，見表4。

表4 2017—2020年我院新型抗腫瘤藥各品種的DDDs及排序Tab 4 DDDs and ranking of new anti-tumor drugs in our hospital from 2017 to 2020

2.4 2017—2020年我院新型抗腫瘤藥的DDC及B/A

2017—2020年，我院新型抗腫瘤藥各品種的DDC整體處于降低態(tài)勢(shì)；伊馬替尼的DDC逐年降低，且B/A均為1，說(shuō)明該藥的銷售金額與DDDs同步性較好，且患者所承擔(dān)的費(fèi)用也在逐年降低；曲妥珠單抗、貝伐珠單抗的B/A均<1，可能與其被納入醫(yī)保范圍，銷售金額增加有關(guān)；利妥昔單抗、硼替佐米的銷售金額排序相對(duì)靠前，但B/A遠(yuǎn)<1，說(shuō)明其費(fèi)用較高，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重；而DDDs排序較高的吉非替尼、達(dá)沙替尼、?？颂婺岷桶⑴撂婺幔銪/A均>1，說(shuō)明其價(jià)格更低、使用頻率更高，見表5。

表5 2017—2020年我院新型抗腫瘤藥各品種的DDC及B/ATab 5 DDC and B/A of new anti-tumor drugs in our hospital from 2017 to 2020

3 討論

肺癌、肝癌、上消化道腫瘤及結(jié)直腸癌、女性乳腺癌等依然是我國(guó)主要的惡性腫瘤，肺癌的發(fā)病率在男性中居第1位，而乳腺癌的發(fā)病率在女性中居第1位；肺癌是男性和女性最常見的死亡原因，居惡性腫瘤死亡原因的首位[6]。隨著對(duì)腫瘤分子水平研究的進(jìn)一步深入，許多針對(duì)某一種腫瘤特異性信號(hào)通路的靶向藥物陸續(xù)被研發(fā)出來(lái)，并獲批用于臨床。在大量臨床數(shù)據(jù)的支持下，許多新型抗腫瘤藥正從三線治療方案拓展至二線或者一線治療方案。

相對(duì)于傳統(tǒng)的抗腫瘤藥而言，新型抗腫瘤藥上市較晚，品種較少。本研究結(jié)果顯示，我院新型抗腫瘤藥的銷售金額呈現(xiàn)出波動(dòng)的態(tài)勢(shì)，品種數(shù)則逐年遞增。2018年，我院新型抗腫瘤藥的銷售金額從2017年的7 696.00萬(wàn)元減少至6 536.05萬(wàn)元，減少了15.07%；2019年增長(zhǎng)至8 588.94萬(wàn)元，較2018年增長(zhǎng)了31.41%；2020年又減少至4 426.18萬(wàn)元，較2019年減少了48.47%。各品種的DDC整體處于降低態(tài)勢(shì)。這與近年來(lái)的醫(yī)保政策有關(guān)，從2017年的“36種國(guó)家談判品種”到2018年的“17種國(guó)家談判抗惡性腫瘤藥”再到2019年的“藥品集中采購(gòu)擴(kuò)圍26種”，從藥品的“零加成”到靶向藥物的降價(jià)，一系列的政策都進(jìn)一步推動(dòng)了新型抗腫瘤藥在臨床上的使用，也促使我院在現(xiàn)有藥品降價(jià)的基礎(chǔ)上不斷引進(jìn)新的品種。我院新型抗腫瘤藥的品種數(shù)從2017年的21個(gè)增至2020年的53個(gè)，其中還涉及一些“一品多規(guī)”的藥品，如阿帕替尼分別有0.25、0.375和0.425 g 3個(gè)規(guī)格，不同的劑量在滿足臨床個(gè)體化、精細(xì)化治療要求的同時(shí)，也給藥品的儲(chǔ)存、調(diào)劑工作帶來(lái)了更大的挑戰(zhàn)。

2017—2020年我院銷售金額較高的新型抗腫瘤藥為伊馬替尼、尼洛替尼、利妥昔單抗、硼替佐米、奧希替尼和曲妥珠單抗；DDDs較高的為伊馬替尼、吉非替尼、達(dá)沙替尼、埃克替尼、尼洛替尼、奧希替尼和阿帕替尼等。藥品的銷售金額排序與DDDs排序并不完全成正比，主要與藥品的臨床適應(yīng)證、上市時(shí)間及價(jià)格有關(guān)。2017—2020年我院在用新型抗腫瘤藥涉及35個(gè)品種、53個(gè)品規(guī)，其中適應(yīng)證為呼吸系統(tǒng)腫瘤的有11個(gè)品種，消化系統(tǒng)腫瘤9個(gè)品種，血液腫瘤10個(gè)品種，泌尿系統(tǒng)腫瘤5個(gè)品種，乳腺癌3個(gè)品種，皮膚及頭頸部腫瘤各2個(gè)品種，生殖系統(tǒng)腫瘤1個(gè)品種。

肺癌是我國(guó)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤。目前我院在用的新型抗腫瘤藥中，治療呼吸系統(tǒng)腫瘤的品種最多，在DDDs排序居前10位的藥品中占據(jù)了5個(gè)位置，分別為吉非替尼、?？颂婺?、奧希替尼、貝伐珠單抗和安羅替尼。奧希替尼為2017年在我國(guó)獲批上市的第3代酪氨酸激酶抑制劑，2018年被引入我院，其銷售金額、DDDs均穩(wěn)步增至，銷售金額從2018年的19.05萬(wàn)元增至2019年的563.04萬(wàn)元，DDDs排序從2018年的第13位升至2020年的第6位。盡管奧希替尼上市時(shí)間較遲，但在我院的臨床應(yīng)用開展得非常快，可能與指南中推薦對(duì)于一線應(yīng)用吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺岷桶⒎ㄌ婺岬戎委熀竽退幥野楸砥どL(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)T790 M基因突變的患者，首選奧希替尼有關(guān)。盡管吉非替尼、厄洛替尼為肺癌一線推薦藥物，但其B/A遠(yuǎn)>1，可能是因?yàn)槠湓兴幈患{入醫(yī)保后降價(jià)及仿制藥的上市，使其更具有經(jīng)濟(jì)性；對(duì)于EGFR基因敏感突變、間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)融合基因陽(yáng)性或肉瘤致癌因子-受體酪氨酸激酶(ROS proto-oncogene 1，receptor tyrosine kinase，ROS1)融合基因陽(yáng)性的患者，三線治療均推薦安羅替尼，且使用前無(wú)需進(jìn)行基因檢測(cè)[7-8]。這使得安羅替尼的使用量也在逐年增長(zhǎng)，并且安羅替尼在我院有12、10和8 mg 3種規(guī)格，更加方便患者使用。

在我國(guó)，消化系統(tǒng)腫瘤的發(fā)病率僅次于肺癌[9]。治療消化系統(tǒng)腫瘤的藥物中，我院在用的共有10個(gè)品種。2017—2020年，伊馬替尼的銷售金額排序、DDDs排序均居首位，B/A為1，說(shuō)明該藥在我院的使用同步性最好。分析其原因：一方面，伊馬替尼在我院使用較早，且其除了用于胃腸道間質(zhì)瘤外，還可用于費(fèi)城染色體陽(yáng)性的慢性髓性白血病，多適應(yīng)證也使其的臨床使用更為廣泛；另一方面，目前我院有3個(gè)規(guī)格的伊馬替尼，不僅有因醫(yī)保談判降價(jià)的原研藥，還有2個(gè)國(guó)產(chǎn)藥品。阿帕替尼為新型小分子血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2 酪氨酸激酶抑制劑，是全球首個(gè)被證實(shí)用于晚期胃癌安全有效的小分子抗血管生成藥，其主要用于晚期胃癌的三線及三線以上治療[10-11]。近年來(lái)，阿帕替尼在臨床上的使用頻率相對(duì)較高。曲妥珠單抗是胃癌的另一個(gè)靶向治療藥物，對(duì)于人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)陽(yáng)性的患者，無(wú)論一線、二線或者三線治療，何時(shí)使用曲妥珠單抗均能有臨床獲益[12]。貝伐珠單抗、西妥昔單抗的DDDs排序從2019年開始明顯后移，可能與2019年出臺(tái)了《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2018年版)》[13]有關(guān)，上述指導(dǎo)原則的出臺(tái)更加細(xì)化、規(guī)范了臨床對(duì)于單克隆抗體的使用。

血液系統(tǒng)腫瘤的發(fā)病率較高，相應(yīng)的新型抗腫瘤藥的品種逐年增加，其銷售金額排序及DDDs排序也在前移。2020年新引入的4個(gè)藥品中，有2個(gè)藥品的適應(yīng)證為血液系統(tǒng)腫瘤，分別為卡瑞利珠單抗和蘆可替尼?？傮w而言，伊馬替尼、尼洛替尼和達(dá)沙替尼的DDDs排序居血液系統(tǒng)腫瘤用藥的前3位。尼洛替尼和達(dá)沙替尼均可用于治療對(duì)甲磺酸伊馬替尼耐藥或不耐受的費(fèi)城染色體陽(yáng)性慢性髓細(xì)胞白血病成年患者[14]。尼洛替尼為第2代酪氨酸激酶抑制劑。近年來(lái)，尼洛替尼的銷售金額排序靠前，但DDDs排序卻不如達(dá)沙替尼，可能是因?yàn)槲以涸谟玫倪_(dá)沙替尼均為國(guó)產(chǎn)藥品，價(jià)格較尼洛替尼更有優(yōu)勢(shì)。來(lái)那度胺自2019年被引入我院以來(lái)，其銷售金額排序、DDDs排序均明顯前移。另外，在2019年來(lái)那度胺進(jìn)入我院以來(lái)，硼替佐米的DDDs明顯降低，盡管近年來(lái)硼替佐米的銷售金額排序仍居前列，但其DDDs排序在2019年明顯后移。硼替佐米、來(lái)那度胺的適應(yīng)證同為多發(fā)性骨髓瘤的維持治療[15]。硼替佐米為注射劑型，來(lái)那度胺為口服劑型，后者在使用上更加安全、方便，且價(jià)格較低，更具有經(jīng)濟(jì)性。伊布替尼、西達(dá)本胺和蘆可替尼等品種的銷售金額排序及DDDs排序相對(duì)靠后，除因其上市時(shí)間較遲外，與其本身價(jià)格相對(duì)較高也有一定關(guān)系。

泌尿系統(tǒng)腫瘤及乳腺癌相關(guān)治療藥物主要為一些多適應(yīng)證的靶向藥物，如索拉菲尼、舒尼替尼和依維莫司等。索拉菲尼用于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的肝細(xì)胞癌，從2018年進(jìn)入我院以來(lái)，其銷售金額排序及DDDs排序基本保持穩(wěn)定，B/A略>1，說(shuō)明其臨床使用同步性較好。盡管對(duì)于晚期腎癌患者，舒尼替尼、培唑帕尼或阿昔替尼被推薦作為聯(lián)合治療的一線方案[16]；但是，其近年來(lái)在我院的銷售金額排序及DDDs排序相對(duì)靠后。曲妥珠單抗用于HER2陽(yáng)性早期乳腺癌術(shù)后輔助治療，可以明顯提高HER2陽(yáng)性早期乳腺癌的治愈機(jī)會(huì)；同時(shí)，曲妥珠單抗與多種化療藥具有協(xié)同增效作用，聯(lián)合化療對(duì)HER2陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的效果更好[17]。近年來(lái)，曲妥珠單抗的銷售金額排序浮動(dòng)不大，2018—2020年均居第8位，但自2019年起，其DDDs明顯降低，可能與拉帕替尼的使用有關(guān)。拉帕替尼主要與卡培他濱聯(lián)合治療HER2過(guò)度表達(dá)，既往接受過(guò)包括蒽環(huán)類、紫杉醇和曲妥珠單抗治療的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。與來(lái)那度胺和硼替佐米的情況類似，口服劑型較注射劑型有較大的優(yōu)勢(shì)，不論是在用的新型抗腫瘤藥的種類，還是每年新增加的品種，口服劑型都比注射劑型多。

根據(jù)來(lái)源及作用機(jī)制的不同，可將新型抗腫瘤藥分為小分子靶向藥物和大分子單克隆抗體類藥物兩大類。門診用藥以小分子靶向藥物為主，因?yàn)樵擃愃幬餅榭诜苿蠖鄶?shù)具有固定的服用劑量和方法，患者具有較好的用藥依從性。4年內(nèi)，我院大分子單克隆抗體類藥物的銷售金額整體呈降低趨勢(shì)，從2017年的2 451.34萬(wàn)元降至2020年的1 234.15萬(wàn)元，這可能與注射劑型僅能在院內(nèi)使用有關(guān)，也可能與小分子靶向藥物口服劑型的品種越來(lái)越多有關(guān)。2020年，我院新引入程序性死亡因子1抑制劑卡瑞利珠單抗和HER2抑制劑帕妥珠單抗，上述2種藥品均已被納入《國(guó)家醫(yī)保目錄(2020版)》，隨著新版醫(yī)保目錄的實(shí)施，兩者在臨床的使用可能會(huì)更加廣泛。另外，由表5可見，絕大多數(shù)小分子靶向藥物的B/A>1，而大分子單克隆抗體類藥物的B/A<1，這可能與大分子單克隆抗體類藥物整體價(jià)格偏高，且只限制在院內(nèi)使用，使用頻率沒(méi)有口服劑型廣泛有關(guān)。

本研究采用DDDs分析法，補(bǔ)充了金額排序分析法的不足，但也有其缺點(diǎn)。因?yàn)楹芏嘈滦涂鼓[瘤藥沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化的DDD，只能參照藥品說(shuō)明書或臨床使用情況來(lái)確定，在取值時(shí)可能不能夠全面反映不同患者、不同適應(yīng)證、不同給藥途徑以及不同病程階段的給藥劑量，使分析可比性受到一定的影響[18]；另外，2020年藥品使用情況受到新型冠狀病毒肺炎疫情的影響，也可能使分析結(jié)果存在偏倚。如今，腫瘤的藥物治療已經(jīng)進(jìn)入基于分子標(biāo)志物的“個(gè)體化”藥學(xué)時(shí)代，在達(dá)到“精準(zhǔn)化”治療的同時(shí)，也減少了臨床無(wú)效用藥的情況。靶向治療藥物的研發(fā)與應(yīng)用，將對(duì)原有的腫瘤治療學(xué)觀念與模式產(chǎn)生巨大的影響[19]。盡管現(xiàn)在臨床上應(yīng)用的新型抗腫瘤藥在不斷更新，但療效好、不良反應(yīng)小、不產(chǎn)生交叉耐藥性的藥物仍然不多，且治療費(fèi)用較高。臨床醫(yī)師應(yīng)以優(yōu)化治療方案、提高治療效果、降低患者用藥的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、合理用藥和減少藥品不良反應(yīng)為原則，綜合考慮藥物的療效與費(fèi)用，在延長(zhǎng)患者生存時(shí)間、提高患者生活質(zhì)量的同時(shí)，盡量減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。