李邦濤，顧琳琳，胡瑞，張瑋，李陽(yáng)，咸建春，肖麗

（江蘇省泰州市人民醫(yī)院 肝病科，江蘇 泰州 225300）

0 引言

慢性HCV感染可引起肝硬化、肝細(xì)胞癌（HCC），甚至死亡。HCV相關(guān)死亡和肝癌的預(yù)測(cè)因子包括肝硬化、糖尿病、食管胃底靜脈曲張破裂出血、酒精濫用以及合并感染HIV和HBV，即使獲得持續(xù)性病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）仍有進(jìn)展為肝癌的風(fēng)險(xiǎn)[1]。本研究著重分析獲得SVR的CHC患者肝病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料。從2010年1月至2020年6月泰州市人民醫(yī)院診治的161例CHC患者中篩選入選者。隨機(jī)分為FIB-4組和APRI組，其中男70例，女91例。無(wú)病情進(jìn)展133例，28例病情進(jìn)展，包括5例進(jìn)展為失代償期肝硬化、9例消化道出血、9例肝癌、5例死于肝病。隨訪時(shí)間51.2個(gè)月，平均（32.0～72.0）個(gè)月。兩組患者的年齡（P＜0.001）、Alb（P=0.001）、ALP（P=0.028）、PLT（P=0.002）、Child-Pugh評(píng)分（P＜0.001）、基線APRI（P=0.001）、基線FIB-4（P＜0.001）、APRI年變化值（P=0.007）和FIB-4年變化值（P＜0.001）有顯著差異。納入標(biāo)準(zhǔn)：①HCV RNA陽(yáng)性＞6個(gè)月；②隨訪時(shí)間＞12個(gè)月；③獲得SVR。排除標(biāo)準(zhǔn)：①HBV陽(yáng)性；②HIV陽(yáng)性；③合并其他慢性肝病，比如酒精性肝病、自身免疫性肝病、藥物性肝病等；④首次隨訪有惡性疾病。本研究通過(guò)泰州市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。

1.2 臨床隨訪和相關(guān)定義。每3～12個(gè)月隨訪1次，隨訪頻次和內(nèi)容根據(jù)病情調(diào)整。肝臟相關(guān)死亡定義為主要死因?yàn)楦斡不l(fā)癥（消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征等）、肝衰竭及肝癌。肝病進(jìn)展定義為肝癌的首發(fā)或復(fù)發(fā)、肝硬化并發(fā)癥的出現(xiàn)。SVR定義參考相關(guān)指南[2]。把入選者分為無(wú)病情進(jìn)展組和病情進(jìn)展組。

1.3 APRI和FIB-4的計(jì)算和年變化值的計(jì)算。APRI和FIB-4的計(jì)算參照文獻(xiàn)[3-4]。每隔（12±2）個(gè)月計(jì)算1次APRI和FIB-4，前后兩次的差為年變化值，如果有多個(gè)值，計(jì)算其均數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。連續(xù)變量以中位數(shù)表示。分類(lèi)變量以百分?jǐn)?shù)表示?？ǚ綑z驗(yàn)或者Fisher’s檢驗(yàn)用于分類(lèi)變量。Mann-Whitney U檢驗(yàn)用于連續(xù)變量。對(duì)分類(lèi)變量采用Kaplan-Meier分析法和log-rank檢驗(yàn)，對(duì)連續(xù)變量采用Cox單因素分析。用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果以95% CI的HR表示。用受試者工作特征曲線（ROC）和曲線下面積（AUC）判斷相關(guān)因素判斷肝病進(jìn)展的敏感性和特異性。顯著性檢驗(yàn)設(shè)為P＜0.05。統(tǒng)計(jì)軟件為SPSS 19.0版（SPSS Inc.，Chicago，IL）。

2 結(jié)果

2.1 多因素分析肝病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)因素。根據(jù)共線性檢測(cè)以及排除包含關(guān)系的因素，最終納入多因素分析的：ALP、Child-Pugh評(píng)分、FIB-4年變化值和APRI年變化值。模型1：FIB-4年變化值、ALP、Child-Pugh評(píng)分。模型2：APRI年變化值、ALP、Child-Pugh評(píng)分。Child-Pugh C級(jí)在兩模型中均有意義。模型1中，F(xiàn)IB4年變化值也有意義，見(jiàn)表1。

表1 COX風(fēng)險(xiǎn)比例模型1、模型2

2.2 分析FIB-4年變化值判斷肝病進(jìn)展的敏感性和特異性。用ROC曲線下面積分析FIB-4年變化值判斷肝病進(jìn)展的價(jià)值，結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 FIB-4年變化值判斷肝病進(jìn)展的AUC及Cut-off值

3 討論

本研究的多因素分析未發(fā)現(xiàn)APRI年變化值有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。FIB-4年變化值是監(jiān)測(cè)肝病進(jìn)展的有力指標(biāo)。FIB-4年變化值判斷肝病進(jìn)展的價(jià)值比較好（AU C=0.867），特異性和敏感性均較高。FIB-4指數(shù)包含年齡（強(qiáng)大的整體生存預(yù)測(cè)因子）、AST、ALT和PLT，該指數(shù)被認(rèn)為在評(píng)估CHC患者的肝病進(jìn)展時(shí)是一個(gè)比APRI更復(fù)雜、更好地指標(biāo)。FIB-4指數(shù)的成分來(lái)源于血清學(xué)和血液學(xué)常規(guī)檢測(cè)，這些檢測(cè)很容易在所有診所進(jìn)行，因此FIB-4可用于資源有限的環(huán)境中CHC患者肝病進(jìn)展的監(jiān)測(cè)。本研究結(jié)果顯示Child-Pugh C級(jí)在兩個(gè)Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型中均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示基線Child-Pugh C級(jí)是與肝病進(jìn)展相關(guān)的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)。

本研究中有40例患者接受直接抗病毒藥物（DAA）治療，8例（20%）肝病進(jìn)展，較高比例患者有病情進(jìn)展，分析可能原因：①這40例患者中有部分是前期因?yàn)楦斡不荒芙邮芨蓴_素治療，還有一部分是前期使用干擾素后未獲得SVR，上述這兩種情況均是肝病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)因素；②DAA治療中和治療后可能存在多種機(jī)制，例如快速的免疫學(xué)改變，可能導(dǎo)致肝癌的發(fā)生[5]；③DAA治療可提高血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平，這是DAA治療后發(fā)生HCC的危險(xiǎn)因素[6]。

綜上所述，F(xiàn)IB-4的動(dòng)態(tài)升高和基線Child-Pugh C級(jí)是CHC患者獲得SVR后肝病進(jìn)展的有力預(yù)測(cè)指標(biāo)。每年監(jiān)測(cè)FIB-4可以幫助醫(yī)生提早發(fā)現(xiàn)高?；颊?，特別是對(duì)于具有明顯肝纖維化或肝硬化以及基線Child-Pugh C級(jí)的患者。