谷艷超 謝維 李瑩 吳從俊

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）是骨科手術(shù)術(shù)后常見(jiàn)的一種并發(fā)癥［1］，主要包括深靜脈血栓（DVT）和肺栓塞（PE），VTE 的發(fā)生不僅會(huì)增加病人住院時(shí)間和費(fèi)用，違反加速康復(fù)外科（ERAS）原則，還會(huì)引起猝死等嚴(yán)重后果，導(dǎo)致圍手術(shù)期死亡率和院內(nèi)非預(yù)期死亡率的上升［2］。目前，脊柱手術(shù)后VTE 的預(yù)防方法主要以低分子肝素抗凝為主［3］，臨床上對(duì)于其有效性已有相關(guān)報(bào)道，但對(duì)于其劑量和安全性問(wèn)題的報(bào)道甚少。本研究將臨床中低分子肝素常用的5 000 IU 和2 500 IU 兩種劑量進(jìn)行安全性分析，通過(guò)對(duì)肝功能、凝血功能等指標(biāo)的分析，探究更安全的劑量。

資料與方法

一、納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①確診為腰椎退行性病變，嚴(yán)重影響生活；②經(jīng)保守治療無(wú)效，需要手術(shù)治療；③手術(shù)方式選擇腰椎后路減壓內(nèi)固定術(shù)；④手術(shù)節(jié)段為單節(jié)、雙節(jié)或三節(jié)；⑤肝腎功能良好。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①脊髓損傷；②脊柱腫瘤、結(jié)核；③伴基礎(chǔ)疾病，不能耐受手術(shù)；④凝血功能異常；⑤對(duì)低分子肝素過(guò)敏；⑥下肢靜脈血栓或發(fā)生過(guò)血栓性疾?。虎呦轮ぱ?、壞疽等皮膚條件較差；⑧下肢功能障礙、殘疾；⑨血小板減少；⑩高血壓、糖尿病病人。

二、一般資料

前瞻性選取我院2020年7月1日至2020年12月31 日行腰椎后路內(nèi)固定手術(shù)的206 例，采用簡(jiǎn)單隨機(jī)數(shù)字表法分為A 組和B 組（表1）。A 組103 例，男56 例，女47 例，年齡為（45±15）歲，術(shù)后每天應(yīng)用5 000 IU低分子肝素附加物理方法預(yù)防VTE；B組103例，男50例，女53例，年齡為（46±16）歲，術(shù)后每天應(yīng)用2 500 IU 低分子肝素附加物理方法預(yù)防VTE。均抗凝治療10 d，其他治療相同。兩組病人的性別、年齡等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 兩組病人一般資料的比較

本研究符合《赫爾辛基宣言》，并已通過(guò)本院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)（LQE2020109）。

三、手術(shù)方法

手術(shù)均采用改良腰椎椎體間融合術(shù)，去除上位椎體下關(guān)節(jié)突1/3，然后鑿除下位椎體上關(guān)節(jié)突上部及部分椎板進(jìn)行減壓，減壓完成后均行椎體間融合、椎弓根螺釘內(nèi)固定，術(shù)后常規(guī)放置引流。

手術(shù)為同一組醫(yī)生完成。

四、術(shù)后處理及觀察方法

術(shù)后病人均行臥床、補(bǔ)液、抗炎、鎮(zhèn)痛處理，引流量少于50 mL予以拔除引流管。術(shù)后均指導(dǎo)病人行股四頭肌等長(zhǎng)收縮，踝泵練習(xí)，每天3 次，每次每種練習(xí)不少于20次；每天足底靜脈泵氣壓治療2次，每次20 min。

A 組術(shù)后12 h 予以5 000 IU 低分子肝素（蘇可諾，萬(wàn)邦醫(yī)藥）皮下注射，每天1次；B組術(shù)后12 h予以2 500 IU 低分子肝素（蘇可諾，萬(wàn)邦醫(yī)藥）皮下注射，每天1次。3 d后無(wú)特殊情況可佩戴腰部支具下床活動(dòng)，第10天可自由活動(dòng)后停止抗凝治療。

分別記錄兩組術(shù)后第3、5、10 天的D-二聚體值、肝功能、凝血功能、血小板（PLT）值，以及引流管拔除時(shí)間、術(shù)后傷口出血或血腫發(fā)生例數(shù)、血栓發(fā)生例數(shù)、住院天數(shù)。其中肝功能指標(biāo)包括丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）；凝血功能指標(biāo)包括活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）和纖維蛋白原（FIB）。

如D-二聚體升高則行腹部大血管及雙下肢靜脈彩超，如有血栓行對(duì)癥處理。如出現(xiàn)術(shù)后血腫壓迫神經(jīng)，引起神經(jīng)癥狀病人，急診行血腫清創(chuàng)術(shù)。病人術(shù)后傷口滲血無(wú)其他特殊表現(xiàn)者延長(zhǎng)抗生素使用時(shí)間，加強(qiáng)傷口換藥，加壓包扎，減少活動(dòng)。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件（IBM公司，美國(guó)）進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。病人年齡、術(shù)后肝功能、凝血功能、PLT、住院時(shí)間等計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，手術(shù)后不同時(shí)間數(shù)值的比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

A 組術(shù)后5 例D-二聚體值升高，經(jīng)彩超檢測(cè)有2 例發(fā)生下肢DVT，發(fā)生率為1.94%，B 組術(shù)后4 例D-二聚體值升高，經(jīng)彩超檢測(cè)1例發(fā)生下肢DVT，發(fā)生率為0.97%，均為肌間靜脈血栓，對(duì)癥處理后D-二聚體值下降。兩組的DVT發(fā)生率、引流管拔除時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。A組術(shù)后出現(xiàn)28例傷口滲血（圖1），發(fā)生率為27.18%，B組術(shù)后出現(xiàn)3 例術(shù)后傷口滲血，發(fā)生率為2.91%，術(shù)后均延長(zhǎng)抗生素使用時(shí)間，加強(qiáng)換藥，加壓包扎，均愈合。兩組的術(shù)后出血發(fā)生率、住院天數(shù)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組均未出現(xiàn)術(shù)后血腫壓迫引起神經(jīng)癥狀。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組病人術(shù)后相關(guān)指標(biāo)的比較

圖1 A組出現(xiàn)傷口出血的典型傷口表現(xiàn)

A組術(shù)后3、5、10 d的肝功能各項(xiàng)指標(biāo)均較B組顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表3）。A組術(shù)后3、5、10 d的APTT和FIB值均明顯高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表4）。兩組的PLT 數(shù)值基本維持正常狀態(tài)，組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 兩組病人肝功能相關(guān)指標(biāo)的比較（±s，IU/L）

表3 兩組病人肝功能相關(guān)指標(biāo)的比較（±s，IU/L）

組別A組B組t值P值例數(shù)103 103 ALT AST GGT--術(shù)后3 d 31.70±11.33 21.45±12.04 2.808 0.049術(shù)后5 d 38.10±17.90 27.57±16.40 2.832 0.041術(shù)后10 d 45.10±27.17 31.57±20.70 2.858 0.007術(shù)后3 d 39.72±15.48 22.13±15.06 2.041 0.043術(shù)后5 d 41.03±27.89 26.97±23.13 2.188 0.035術(shù)后10 d 42.10±29.90 28.31±26.12 2.193 0.029術(shù)后3 d 44.90±25.36 32.62±16.93 2.615 0.013術(shù)后5 d 44.59±24.70 35.49±14.75 2.245 0.031術(shù)后10 d 54.31±25.33 37.95±17.83 3.201 0.003

表4 兩組病人凝血功能相關(guān)指標(biāo)及PLT計(jì)數(shù)的比較（±s）

表4 兩組病人凝血功能相關(guān)指標(biāo)及PLT計(jì)數(shù)的比較（±s）

組別A組B組t值P值例數(shù)103 103 APTT（s）FIB（g/L）PLT（109/L）--術(shù)后3 d 30.43±6.28 26.40±10.73 1.484 0.046術(shù)后5 d 29.52±6.49 25.13±7.11 2.672 0.011術(shù)后10 d 29.00±5.64 25.03±8.45 2.848 0.001術(shù)后3 d 3.82±1.16 3.10±0.76 3.374 0.002術(shù)后5 d 3.63±0.94 3.20±0.76 2.199 0.034術(shù)后10 d 3.82±0.93 3.13±0.73 3.883＜0.001術(shù)后3 d 209.74±75.36 209.82±74.41-0.202 0.841術(shù)后5 d 205.56±84.52 205.36±85.07 0.032 0.975術(shù)后10 d 203.79±81.10 211.13±81.04-1.362 0.181

討 論

一、低分子肝素預(yù)防骨科手術(shù)術(shù)后VTE的安全性

VTE 是骨科手術(shù)中一種常見(jiàn)的并發(fā)癥，病人術(shù)后血流相對(duì)緩慢，血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，血液流動(dòng)過(guò)程中常發(fā)生非正常凝結(jié)，引發(fā)凝血系統(tǒng)的功能異常，導(dǎo)致DVT 和PE，尤其是PE，發(fā)病隱匿，一旦發(fā)生后果嚴(yán)重，是病人死亡的主要原因［4］。因此，骨科術(shù)后常規(guī)預(yù)防VTE發(fā)生已成為一項(xiàng)業(yè)內(nèi)共識(shí)。

一般常用的抗凝藥物有普通肝素、低分子肝素、Xa因子抑制劑（磺達(dá)肝葵、利伐沙班）。普通肝素可與抗凝血酶Ⅲ結(jié)合，滅活凝血因子Ⅰ1a、Ⅹa、Ka、Ⅺa、ⅩKa，從而發(fā)揮抗凝作用，療效確切，但普通肝素的不良反應(yīng)較多，有可能發(fā)生血小板減少，出血、腹瀉、脫發(fā)、過(guò)敏等反應(yīng)，臨床現(xiàn)已很少應(yīng)用［5］。低分子肝素對(duì)Ⅹa的抑制作用較強(qiáng)，抑制Ⅱa的作用較弱，因此比普通肝素有更好的抗血栓作用，加之其分子量小、作用穩(wěn)定、效果緩和、皮下注射生物利用度高，消除半衰期長(zhǎng)，在抗凝治療中逐漸取代普通肝素［6］。Ⅹa因子抑制劑治療劑量的個(gè)體差異小，無(wú)需檢測(cè)凝血功能，抗凝效果和低分子肝素?zé)o顯著差異，但費(fèi)用相對(duì)昂貴，需長(zhǎng)期服用。有研究發(fā)現(xiàn)，低分子肝素還可以降低血漿黏度，抑制炎性細(xì)胞因子表達(dá)，價(jià)格便宜，可以作為骨科術(shù)后預(yù)防VTE的首選藥物［7］。

因此本研究選用低分子肝素進(jìn)行抗凝治療，并參考國(guó)內(nèi)常規(guī)劑量，選擇5 000 IU和2 500 IU這兩種劑量，均未引起血小板減少癥，但高劑量的低分子肝素相對(duì)于低劑量低分子肝素會(huì)影響病人肝功能、凝血功能，增加病人術(shù)后傷口出血、血腫、低毒性感染、肝功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)。

二、脊柱術(shù)后抗凝

我國(guó)為了規(guī)范化預(yù)防骨科大手術(shù)術(shù)后VTE 發(fā)生，2009 年制定了《中國(guó)骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南》［8］，并于2016 年對(duì)指南進(jìn)行了再版［9］，雖然指南對(duì)骨科大手術(shù)后藥物抗凝予以詳盡指導(dǎo)，但并沒(méi)有將脊柱手術(shù)包含在內(nèi)［10］。此外，由于脊柱融合及椎板切除術(shù)后DVT的發(fā)生率為0.3%～2.2%［11］，相對(duì)發(fā)生概率較低，因此北美脊柱協(xié)會(huì)對(duì)于脊柱手術(shù)后抗血栓治療的循證臨床指南中不推薦藥物預(yù)防［12］。Rojas-Tomba等［13］回顧性分析了1 092例未使用藥物預(yù)防VTE的脊柱手術(shù)病人的臨床資料，指出抗凝藥物易導(dǎo)致術(shù)后傷口出血等并發(fā)癥。

但也有不同觀點(diǎn)。2019 年，《中國(guó)骨科手術(shù)加速康復(fù)圍手術(shù)期氨甲環(huán)酸與抗凝血藥應(yīng)用的專家共識(shí)》［14］中建議脊柱術(shù)后應(yīng)常規(guī)抗凝。我們認(rèn)為脊柱內(nèi)固定手術(shù)術(shù)后病人臥床時(shí)間較長(zhǎng)，血液循環(huán)較慢，加之金屬內(nèi)固定植入、外源性凝血系統(tǒng)激活，如果術(shù)后不進(jìn)行抗凝治療，一旦發(fā)生VTE，后果將非常嚴(yán)重，不能因?yàn)榘l(fā)生率低就不進(jìn)行預(yù)防，充分權(quán)衡出血和血栓的利弊和危害程度，預(yù)防血栓獲益大于出血風(fēng)險(xiǎn)，我們選擇術(shù)后抗凝?？紤]到脊柱融合手術(shù)病人的Caprini 評(píng)分基本都高于2 分，因此本研究?jī)山M病人均采用藥物預(yù)防附加物理預(yù)防，并于術(shù)后12 h開(kāi)始藥物抗凝治療。雖然A 組術(shù)后有28 例病人術(shù)后出現(xiàn)傷口滲血，但B 組出現(xiàn)傷口滲血例數(shù)明顯減少，證明了低劑量應(yīng)用較為安全。

三、低分子肝素預(yù)防腰椎術(shù)后VTE的影響因素

（一）低分子肝素的劑量

低分子肝素用于脊柱手術(shù)術(shù)后抗凝的量在臨床報(bào)道和指南中均未明確建議，根據(jù)部分文獻(xiàn)報(bào)道和藥品說(shuō)明書推薦情況，一般臨床常用5 000 IU 和2 500 IU 這兩種劑量。根據(jù)本研究結(jié)果可見(jiàn)，皮下注射5 000 IU低分子肝素的病人，術(shù)后肝功能、凝血功能等指標(biāo)會(huì)受到影響，雖沒(méi)有出現(xiàn)椎管內(nèi)血腫壓迫神經(jīng)病例，但對(duì)術(shù)后傷口影響相對(duì)較大，因此2 500 IU皮下注射相對(duì)比較安全。

（二）脊柱術(shù)后的抗凝時(shí)機(jī)

脊柱手術(shù)一般出血較多，圍手術(shù)期失血量可達(dá)到1 000～2 000 mL［15］，其中由手術(shù)創(chuàng)傷帶來(lái)的失血可占總失血量的60%［16］，而圍手術(shù)期DVT的高發(fā)期為術(shù)后24 h 內(nèi)，所以預(yù)防應(yīng)盡早；但骨科大手術(shù)后初級(jí)血小板血栓形成穩(wěn)定血凝塊的時(shí)間大約為術(shù)后8 h，說(shuō)明越早進(jìn)行藥物預(yù)防發(fā)生出血的風(fēng)險(xiǎn)也就越高。對(duì)于脊柱術(shù)后何時(shí)抗凝臨床上并沒(méi)有統(tǒng)一說(shuō)法，參考其他骨科手術(shù)抗凝時(shí)間，我們選擇了術(shù)后12 h抗凝，根據(jù)本研究結(jié)果可以看出，術(shù)后12 h應(yīng)用低劑量低分子肝素抗凝相對(duì)比較安全。

（三）低分子肝素的注射方法

低分子肝素的注射方法為皮下注射［17］，但注射的方式、方法不正確會(huì)影響低分子肝素的效果，如注射的部位一般選擇為腹壁，注射的體位為屈膝仰臥位，注射的方法為捏起皮膚，注射的角度為30°～40°，注射的深度為針尖的1/2；注射時(shí)間為推藥10 s，然后停留10 s拔針。

（四）低分子肝素的廠家因素

現(xiàn)在臨床中低分子肝素的生產(chǎn)廠家較多，因此同樣單位的低分子肝素可能效能不同；此外不同廠家低分子肝素的單支劑量也不同，抽取藥液時(shí)很難得到準(zhǔn)確的劑量。

（五）輔助措施

脊柱術(shù)后在使用低分子肝素的同時(shí)一般都要輔助物理預(yù)防，但這和病人的意識(shí)和重視程度有關(guān)。

四、不足之處及思考

①本研究中的低分子肝素劑量為5 000 IU 和2 500 IU，未對(duì)其他劑量進(jìn)行試驗(yàn)，是否更低劑量更安全，還需后續(xù)繼續(xù)研究。②本研究基于Caprini評(píng)分及國(guó)外研究報(bào)道［18］，兩組都輔助以物理預(yù)防，考慮到安全因素并未設(shè)立單純物理預(yù)防組，可于以后基礎(chǔ)研究中進(jìn)行。③本研究考察因素為不同劑量的低分子肝素，最終得到結(jié)論，是否存在其他因素影響還需進(jìn)一步研究。④本研究未將有其他基礎(chǔ)疾病的特殊病人或凝血功能異常病人納入試驗(yàn)，在實(shí)際臨床治療中應(yīng)充分考慮病人的個(gè)體特殊性，因此本研究具有一定的局限性。⑤本研究經(jīng)過(guò)低分子肝素抗凝后雖然發(fā)生術(shù)后VTE 的概率較低，為0.9%和1.9%，但脊柱術(shù)后發(fā)生VTE的概率本身較低，是否為低分子肝素的作用效果值得進(jìn)一步探討。⑥本研究的抗凝周期為術(shù)后10 d，是根據(jù)藥品說(shuō)明書及相關(guān)指南推薦確定，是否可以縮短抗凝周期，因涉及病人安全問(wèn)題，還需進(jìn)一步研究。

脊柱內(nèi)固定手術(shù)后雖然發(fā)生VTE的概率較低，一旦發(fā)生后果極其嚴(yán)重，因此應(yīng)常規(guī)抗凝，5 000 IU低分子肝素會(huì)使術(shù)后傷口出血發(fā)生率增高，并影響病人肝功能及凝血功能，延長(zhǎng)病人住院時(shí)間，因此應(yīng)充分權(quán)衡病人的出血和血栓風(fēng)險(xiǎn)的利弊，2 500 IU低劑量低分子肝素皮下注射預(yù)防VTE較為安全。