王后紅，謝宗玉，朱 博，何新陽

青年病人胃癌組織學(xué)類型以低分化腺癌、黏液腺癌、印戒細(xì)胞癌多見，而45歲以上胃癌則以高分化腺癌為主[1-2]。同時45歲以上病人往往合并其他基礎(chǔ)疾病，如冠心病、糖尿病、高血壓等，則從另一方面降低了手術(shù)的切除率和生存率，且術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率及圍手術(shù)期的死亡率要高于青年胃癌病人。因此,廣泛的手術(shù)可能會損害45歲以上病人的脆弱組織，引起嚴(yán)重的麻醉及出血并發(fā)癥。但是有限的淋巴結(jié)清掃可能會低估常規(guī)N分期。淋巴結(jié)比率(LNR)是轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)與解剖到的淋巴結(jié)數(shù)目之比[3-4]。本研究旨在評估LNR分期在45歲以上胃癌病人中的實(shí)際應(yīng)用價值和有效性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2010年1月至2018年1月在蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院接受胃癌手術(shù)的45歲以上病人。外科醫(yī)師進(jìn)行了所有胃癌手術(shù)，并且由一組胃腸病理學(xué)家進(jìn)行了組織學(xué)檢查。收集臨床病理數(shù)據(jù)，包括人口統(tǒng)計學(xué)信息、手術(shù)數(shù)據(jù)、腫瘤分期和生存狀態(tài)。根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)(第8版)TNM標(biāo)準(zhǔn)對病理階段進(jìn)行了分類[5-7]。T分期(T1，腫瘤侵襲固有層，肌層黏膜或黏膜下層；T2，腫瘤侵犯固有肌層；T3，腫瘤穿透漿膜下結(jié)締組織而沒有侵犯臟腹膜或鄰近結(jié)構(gòu)；T4a，漿膜(臟腹膜)的腫瘤侵襲；T4B,腫瘤侵犯鄰近結(jié)構(gòu)、器官),N分期 (N0,無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N1，1～2個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N2，轉(zhuǎn)移3～6個區(qū)域淋巴結(jié)；N3a，7～15個區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N3b，≥16個區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)。本研究共納入236例病人。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)缺乏組織學(xué)診斷；(2) 原發(fā)腫瘤不需手術(shù)切除；(3) 既往或并發(fā)惡性腫瘤病史；(4)原位癌或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(5) 無陽性淋巴結(jié)計數(shù)和/或檢查淋巴結(jié)總數(shù)記錄；(6)術(shù)前放射治療。

1.2 方法 根據(jù)我們的標(biāo)準(zhǔn)方案進(jìn)行定期隨訪，對于早期和晚期胃癌，術(shù)后3年每6個月和3個月隨訪一次，3年后每12個月隨訪一次。包括腫瘤標(biāo)志物水平、腹部計算機(jī)斷層掃描和內(nèi)鏡檢查。觀察期是指從手術(shù)日期到死亡或喪失隨訪之間的時間間隔，以先到者為準(zhǔn)。計算總生存期(OS)，從胃切除術(shù)日期到因任何原因?qū)е碌乃劳鋈掌诨蜃詈笠淮坞S訪日期。平均隨訪時間為36個月。該研究方案由蚌埠醫(yī)學(xué)院的機(jī)構(gòu)審查委員會批準(zhǔn)。在分析之前，對病人記錄進(jìn)行匿名和取消標(biāo)識。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用線性回歸分析、Kaplan-Meier法、對數(shù)秩檢驗、Cox比例風(fēng)險模型和logistic回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 LNR與解剖的淋巴結(jié)(LN)數(shù)量之間的關(guān)系 散點(diǎn)圖顯示LNR與解剖的LN數(shù)量之間無相關(guān)性(R2<0.001)。但是，LNR和轉(zhuǎn)移性LN的數(shù)量之間存在線性關(guān)系(R2=0.722 7)。LNR隨著轉(zhuǎn)移性LN數(shù)量的增加而增加(見圖1、2)。

2.2 45歲以上胃癌的臨床病理特征 在入組病人中，男159例(67.38%)，女77例(32.62%)。開放方式(77.12%)比腹腔鏡方式(22.88%)更頻繁，遠(yuǎn)端胃切除術(shù)是最常見的手術(shù)范圍(193例，占81.78%)。按LN解剖分類時，有115例(48.72%)的病人接受了D0或D1解剖，而121例(51.28%)的病人進(jìn)行了D2或以上解剖。根據(jù)TNM分期，有118例病人(50.00%)患有Ⅰ期腫瘤，62例(26.27%)具有Ⅱ期腫瘤，56例(23.73%)具有Ⅲ期腫瘤。平均腫瘤直徑為4.7 cm，平均回收的LN數(shù)為37.3±12.9(見表1)。

表1 臨床病理特征

2.3 生存分析 結(jié)果顯示，OS隨著N階段和LNR階段的增加而顯著下降。但是，對于LNR分期，各階段之間生存率的增量變化大于常規(guī)的N分期(P<0.01)(見圖3)。

續(xù)表1

2.4 基于LNR的分期分組 對于基于LNR的生存分析，本研究使用0.1的間隔將LNR分為11組，分析每組的3年和5年OS率，并根據(jù)風(fēng)險比(HR)增加的拐點(diǎn)將11組分為4個基于LNR的階段。LNR階段0(LNR0)對應(yīng)于0的LNR，并用作參考水平。LNR階段1(LNR1)包括介于0和0.1之間的LNR值。第2階段(LNR2)包括從0.1到0.6的LNR值，其中HR為4.157。第3階段(LNR3)包括高于0.6的LNR值，此時HR突然增加到17.452。在納入的病人中，將89例病人分類為LNR0，將47例病人分類為LNR1，將90例病人分類為LNR2，將10例病人分類為LNR3(見表2)。分類為每個LNR分期和相應(yīng)N分期的病人數(shù)量見表3。

表2 每個LNR組的3年和5年OS

表3 LNR分期與常規(guī)N分期的組成

2.5 使用Cox回歸進(jìn)行的OS多變量分析的結(jié)果 在傳統(tǒng)的T分期中，T2和T4階段是OS的重要預(yù)測指標(biāo)(T2：HR 1.529，95%CI1.063～2.837，P<0.05；T4：HR 2.746，95%CI1.832～3.734，P<0.01)。在多因素分析中，N期和LNR期是生存預(yù)后的重要預(yù)后因素。但是，LNR分期的各階段HR的變化要大于N分期(N分期的HR：1.583、2.789和4.581；LNR分期的HR：分別為1.469、3.837和8.572)(見表4)。

表4 OS多變量分析結(jié)果

3 討論

準(zhǔn)確的分期對于預(yù)測胃癌病人的預(yù)后很重要[8-9]。我國胃癌發(fā)病年齡主要集中在45歲以上，在對病人TNM分期的分析中發(fā)現(xiàn)，除了少數(shù)早期胃癌，青年(<45歲)和45歲以上在TNM分期上存在顯著差異。青年TNM主要集中于Ⅳ期，而45歲以上病人主要集中于Ⅲ期和Ⅳ期。青年中Ⅱ期的構(gòu)成比要低于45歲以上，而Ⅳ期的構(gòu)成比要高于45歲以上病人[10-11]。美國癌癥聯(lián)合委員會 (AJCC) 和國際癌癥控制聯(lián)盟 (UICC)合作建立的最新版本TNM分期中最高級階段(N3b)要求至少切除16個淋巴結(jié)以確定N分期，TNM 系統(tǒng)正確分期似乎取決于淋巴結(jié)清掃的范圍[12-15]。由于LNR不受回收的LN數(shù)量的影響，因此當(dāng)廣泛的LN解剖對身體有害時，其是更有利于胃癌分期的。D2 LN解剖是晚期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，但是廣泛的LN解剖比有限的LN解剖需要更長的手術(shù)時間，這會造成大量失血的風(fēng)險。因此，廣泛清掃淋巴結(jié)會對患有心血管或呼吸系統(tǒng)疾病和45歲以上病人帶來更高的風(fēng)險，也更容易術(shù)后出血及麻醉并發(fā)癥。與需要至少16個LN的傳統(tǒng)TNM分期相比，在需要有限LN解剖的情況下，LNR分期具有一定的臨床應(yīng)用價值。美國麻醉醫(yī)師協(xié)會目前對存在基礎(chǔ)疾病，影響正常生活的病人開始使用LNR分期進(jìn)行病情評估。

在本研究中，我們使用新定義的LNR分期對236例45歲以上胃癌病人進(jìn)行了分類，并分析了他們的生存率。在不同的N分期和LNR分期階段之間，發(fā)現(xiàn)生存率存在顯著差異。為了消除可能影響生存率的潛在混雜因素，我們進(jìn)行了多變量分析，結(jié)果顯示N分期和LNR分期是病人預(yù)后的重要預(yù)測指標(biāo)。迄今為止，大多數(shù)涉及LNR的研究都使用一個臨界值將病人分為兩個LNR組。然而，不同的研究提出了不同的臨界值，并且沒有提出正式標(biāo)準(zhǔn)來代替N階段。本研究的優(yōu)勢之一是LNR分組和使用三個特定的臨界值進(jìn)行后續(xù)分期。這些值遵循與常規(guī)N分期相似的分類，因此易于在臨床實(shí)踐中應(yīng)用。我們最初選擇的臨界值為0，并將所有病人分為LNR=0和LNR>0組。隨后我們根據(jù)HR的變化確定了臨界值0.1和0.6。此過程包括4個LNR階段：LNR0，LNR1，LNR2和LNR3，與N分級系統(tǒng)中的數(shù)目相同。LNR分期概念可以在臨床實(shí)踐中以類似于N分期的方式應(yīng)用，可能是評估45歲以上胃癌病人預(yù)后的有效新方法。

本研究的局限性包括這是一項回顧性單中心研究，因此存在選擇偏倚的可能性。另外我們根據(jù)Cox比例風(fēng)險模型中的HR劃分了階段，沒有采用更精確的統(tǒng)計方法。但是與當(dāng)前的N分期系統(tǒng)類似，我們納入了相對大量的病人，并生成了足夠的數(shù)據(jù)來獲取區(qū)分四組的臨界值。這是一項評估類似于常規(guī)N分期的LNR分期在45歲以上胃癌病人中有用性的研究?；谶@項研究的結(jié)果，我們提出了一個新的類似于N分期的LNR分期系統(tǒng)。本研究發(fā)現(xiàn)LNR分期在預(yù)測可能需要有限LN解剖的45歲以上胃癌病人的預(yù)后方面具有一定的臨床實(shí)用價值。未來包括需要有限淋巴結(jié)清掃的更大病人群在內(nèi)的進(jìn)一步研究可能有助于確定 LNR 分期在臨床實(shí)踐中的實(shí)用性。